Esclerose tuberosa

Esclerose tuberosa
Ilustração do atlas de doenças de pele Pierre François Olive Rayer, 1835.
Especialidade	genética médica, neurologia
Frequência	0.0010511%
Classificação e recursos externos
CID-10	Q85.1
CID-9	759.5
CID-11	1903085809
OMIM	191100
DiseasesDB	13433
MedlinePlus	000787
eMedicine	neuro/386 derm/438 ped/2796 radio/723
MeSH	D014402
Leia o aviso médico

Esclerose tuberosa ou complexo esclerose tuberosa (TSC) é uma doença genética rara, multi-sistêmica que causa tumores benignos que crescem no cérebro e em outros órgãos vitais como os rins, coração, olhos, pulmões e pele. Uma combinação de sintomas pode incluir convulsões, atraso no desenvolvimento, problemas de comportamento, anormalidades na pele e doença nos pulmões e rins. TSC é causada por mutações em ambos os genes, TSC1 e TSC2 que codificam respectivamente para as proteínas hamartina e tuberina. Estas proteínas agem como supressoras do crescimento do tumor e são agentes que regulam proliferação de célula e diferenciação.

O nome, composto do latim tuber (inchaço) e o skleros grego (duro), recorre ao achado patológico de um grosso, firme e pálido gyri, chamado "tubérculo" , nos cérebros de pacientes mortos. Estes tubérculos foram descritos primeiro por Désiré-Magloire Bourneville em 1880; as manifestações corticais às vezes podem ser conhecidas ainda pelo epônimo doença de Bourneville.

Sintomas

Placa indicativa da Associação Brasileira de Esclerose Tuberosa.

As manifestações físicas de esclerose tuberosa são devido à formação de hamartia (tecido malformado como os tubérculo corticais), hamartomas (crescimentos benignos como angiofibroma facial e nódulos subependimais) e, muito raramente, hamartoblastomas cancerosos. O efeito destes, leva o cérebro à sintomas neurológicos como ataques epilépticos, demora no desenvolvimento e problemas de comportamento.

Sistema nervoso Central

Aproximadamente 50% das pessoas com TSC têm dificuldades de aprendizagem que percorrem de moderado para profundo. Estudos informaram que entre 25% e 61% de indivíduos afetados atingem os critérios do diagnóstico para autismo. Outras condições, como ADHD, agressão, explosões de comportamento e OCD também podem acontecer. Q.I. baixo é associado com mais envolvimento de cérebro na Ressonância magnética.

Manifestações intracraniais clássicas de esclerose tuberosa incluem nódulos subependimais e tubérculo cortical/subcortical.

Os tubérculos são tipicamente triangulares em configuração, com o ápice apontado para o ventrículos. O sinal de anormalidades T2 pode baixar na idade adulta, mas ainda será visível numa análise histopatológica. Na ressonância magnética, pacientes com TSC podem exibir outros sinais consistente com migração anormal do neurônio.

Nódulos subependimais estão compostos de células gliais anormais e inchadas, e células multinucleadas que são indeterminadas para origem neuronal ou glial. Não há nenhum tecido neural interposto. Estes nódulos têm uma tendência para calcificar com a idade. Um nódulo que notadamente aumenta e aumenta com o passar do tempo deve ser considerado suspeito para transformação em um Astrocitoma Subependimal De Células Gigantes (ASCG). Um ASCG desenvolve tipicamente na região do foramen de Monroe que está com risco de desenvolver uma hidrocefalia obstrutiva.

Um grau variável de dilatação ventricular, obstrutiva (por exemplo por um nódulo subependimal na região do foramen de Monroe) ou idiopático por natureza, pode ocorrer.

Rins

Entre 60 e 80% de pacientes com TSC têm tumores benignos (hamartomas) nos rins chamados angiomiolipomas (AML) freqüentemente causando hematuria. Estes tumores estão compostos de tecido vascular (angio–), músculo liso (–myo–), e gordura (–lipoma). Embora benigno, um AML maior que 4 cm tem com risco potencial para uma hemorragia catastrófica ou com trauma mínimo. São achados AML em aproximadamente 1 em 300 pessoas sem TSC. Porém esses são normalmente solitários, considerando que em TSC eles são comumente múltiplos e bilaterais.

Aproximadamente 20-30% das pessoas com TSC terão cistos renais, causando poucos problemas. Porém, 2% também podem ter doença policística no rim autossômica e dominante.

Muito raro (<1%) dos problemas incluem carcinoma de célula renal e oncocitomas (hamartoma de adenomatose benigna).

Pulmões

Pacientes com TSC podem desenvolver substituição progressiva do parênquima pulmonar com cistos múltiplos. Este processo é idêntico a outra doença chamado linfangioleiomiomatose (LAM). Recentes análises genéticas mostraram que o músculo liso bronquiolar em esclerose tuberosa relacionada-LAM é uma metástase coexistindo com um angiomiolipoma renal.

Coração

Rabdomiomas são tumores benignos do músculo estriado. Um rabdomioma cardíaco pode ser descoberto com o uso da ecocardiografia em aproximadamente 50% das pessoas com TSC. Porém a incidência no recém-nascido pode ser tão alta quanto 90% e em adultos tão baixa quanto 20%. Estes tumores crescem durante a segunda metade da gravidez e regressam depois do nascimento. Muitos desaparecerão completamente. Alternativamente, o tamanho do tumor permanece constante enquanto o coração cresce.

Problemas devido a rabdomiomas incluem obstrução, arritmia e murmúrio. Tais complicações acontecem quase exclusivamente durante a gravidez ou no primeiro ano da criança.

Ultra-som pré-natal pode descobrir um rabdomioma depois de 20 semanas. Este tumor raro é um indicador forte de TSC na criança, especialmente se há alguém com TSC no histórico familiar.

Pele

Algumas formas de sinais dermatológicos estarão presentes em 96% de indivíduos com TSC. A maioria não causa nenhum problema mas é útil para diagnose. Alguns casos podem causar deformação, necessitando tratamento. As anormalidades de pele mais comuns incluem:

• Angiofibroma facial: Uma erupção cutânea de manchas avermelhadas ou inchaços que aparecem no nariz e bochechas em uma distribuição de borboleta. Eles consistem em vasos sanguíneos e tecido fibroso. Esta erupção cutânea socialmente embaraçosa começa a aparecer durante a infância e pode ser removida usando tratamento de laser.
• Ungual ou fibroma subungual: Tumores carnudos pequenos que crescem ao redor e debaixo das unhas do dedo do pé e podem precisar ser cirurgicamente removidos se eles aumentarem ou causarem hemorragia. Estes são muito raros na infância mas comum na idade adulta.
• Máculas Hipomelânicas: remendos brancos ou mais claros de pele que podem aparecer em qualquer lugar no corpo e são causados pela falta de melanina. Este normalmente é o único sinal visível de TSC no nascimento.
• Placas da testa: áreas descoradas na testa.
• Marcas de Shagreen: Áreas de pele dura e grossa que são como uma casca de laranja, normalmente achadas na parte mais baixa de trás ou na nuca.

Olhos

Lesões retinais, chamadas hamartomas astrocíticos, que aparecem como lesão amarelado-branca na parte de trás do globo ocular no exame oftálmico. Hamartomas astrocíticos podem calcificar e estão na diagnose diferencial de uma massa do globo calcificada em uma tomografia.

Lesões não-retinais associadas com TSC incluem:

• Coloboma
• Angiofibromas das pálpebras
• Papiledema (relacionado a hidrocefalia)

Variabilidade

Indivíduos com esclerose tuberosa não podem experimentar nenhum ou todos os sintomas clínicos discutidos acima. A tabela abaixo mostra a prevalência de alguns dos sinais clínicos em indivíduos diagnosticados com esclerose tuberosa:

Genética

Esclerose tuberose é herdada em uma linha autossômica dominante

Esclerose Tuberosa é uma desordem genética com um padrão autossômico dominante de herança, e penetração 100%. Dois terços de casos de TSC são o resultado de mutações genéticas esporádicas, não herança, mas a descendência pode herdar isto. Testes genéticos atuais têm dificuldade para localizar a mutação em aproximadamente 20% de indivíduos com a doença diagnosticada. Até agora foram traçados dois loci genéticos, TSC1 e TSC2.

TSC1 codifica para a proteína hamartina, fica situado no cromossomo 9 q34 e foi descoberto em 1997. TSC2 codifica para a proteína tuberina, e fica situado no cromossomo 16 p13.3 e foi descoberto em 1993. TSC2 é contíguo com PKD1, o gene envolvido em uma forma de doença policística renal (PKD). TSC2 foi associado com uma forma mais severa de TSC. Porém, a diferença é sutil e não pode ser usada para identificar a mutação clinicamente. Estimativas da proporção de TSC causadas por TSC2 variam de 55% a 80-90%.

TSC1 e TSC2 são ambos os genes supressores do tumor que funcionam de acordo com a hipótese "dois golpes " de Knudson. Quer dizer, uma segunda mutação fortuita tem que acontecer antes que um tumor pudesse desenvolver. Isto explica por que, apesar de seu 100% de penetração, TSC tem larga expressividade.

Patofisiologia

Hamartina e tuberina funcionam como um complexo que é envolvido no controle de crescimento de célula e divisão da célula. Assim, mutações ao loci TSC1 e TSC2 resultam em uma perda de controle de crescimento da célula e divisão dela, e então uma predisposição para formar tumores.

Diagnóstico

Não há sinais clínicos patognômicos para esclerose tuberosa. Muitos sinais estão presentes em indivíduos que são saudáveis (embora raramente), ou que têm outra doença. Uma combinação de sinais, classificada como especialização ou secundário, é exigido para estabelecer uma diagnose clínica.

Em crianças, a primeira pista é freqüentemente a presença de ataques apopléticos, desenvolvimento atrasado ou remendos brancos na pele. Um diagnóstico clínico envolve:

• Levantamento do histórico familiar.
• Examinar a pele debaixo do abajur de Wood (máculas hipomelanóticas), os dedos do pé (fibroma ungual), a face (angiofibroma) e a boca (covas dentais e fibroma gengival).
• Tomografia no crânio ou, preferivelmente, ressonância magnética (tubérculo cortical e nódulos de subependimal).
• Ultra-som renal (angiomiolipoma ou cistos).
• Um ecocardiograma em crianças (rabdomioma).
• Fundoscopia (hamartomas nodulares retinais).

Os vários sinais são então marcados contra os critérios do diagnóstico para produzir um nível de certeza nele:

• Definido – Duas características principais ou uma característica principal mais duas características secundárias.
• Provável – Uma vantagem principal e uma característica secundária.
• Suspeito – Ou uma característica principal ou duas ou mais características secundárias. Ou ambas.

Devido à variedade larga de mutações que conduzem a TSC, não há nenhum teste genético simples disponível para identificar casos novos. Nem existe qualquer marcador bioquímico para os defeitos do gene. Porém, uma vez que uma pessoa foi diagnosticada clinicamente, a mutação genética pode normalmente ser achada. A procura é demorada e tem uma taxa de fracasso de 15% que acredita-se ser devido ao mosaicismo somático. Se prósperas, estas informações podem ser usadas para identificar familiares afetados, incluindo diagnose pré-natal.

Tratamento

Terapia de droga para algumas das manifestações de TSC está atualmente em fase de desenvolvimento. A comunidade TSC é um projeto de computação distribuído para achar drogas para tratar TSC.

Prognóstico

A prognose para indivíduos com TSC depende da severidade dos sintomas, que variam de anormalidades na pele moderadas a graus variados como inaptidões na aprendizagem e epilepsia a retardamento mental severo, ataques apopléticos incontroláveis e falência renal. Esses indivíduos com sintomas moderados geralmente vivem bem e têm vidas produtivas, enquanto os indivíduos com a forma mais severa podem ter inaptidões sérias. Porém, com cuidado médico apropriado, a maioria dos indivíduos com essa desordem podem esperar uma probabilidade de vida normal.

Causas principais de morte incluem doença renal, tumor no cérebro, linfangiomiomatose pulmonar e estado epilético ou broncopneumonia em pacientes com impedimento mental severo. Fracasso cardíaco devido a rabdomiomas é um risco no feto, mas um problema raramente é subseqüente. Complicações no rim como angiomiolipoma (AML) e cistos são comuns, e mais frequente em mulheres que homens e em TSC2 que TSC1. Carcinoma da célula renal é incomum. Linfangioleiomiomatose (LAM) é só um risco para mulheres com AML. No cérebro, os nódulos subependimais ocasionalmente se degeneram a astrocitoma subependimal de células gigantes (ASCG). Estes podem bloquear a circulação de líquido cefalorraquidiano ao redor do cérebro, conduzindo à hidrocefalia.

Epidemiologia

Esclerose Tuberosa acontece em todas as raças e grupos étnicos e em ambos os gêneros. A prevalência de nascimento é calculada entre 10 e 16 casos a cada 100.000. Um estudo em 1998 calculou a prevalência da população total entre aproximadamente 7 e 12 casos a cada 100.000, com mais da metade destes casos não detectados. Estas estimativas são significativamente mais altas que as produzidas por estudos mais velhos, quando a esclerose tuberosa foi considerada como uma doença extremamente rara.

A razão é que a invenção da tomografia e ultra-som habilitou a diagnose de muitos casos não-sintomáticos. Antes disto, a diagnose de esclerose tuberosa foi restringida em grande parte a indivíduos severamente afetados com a tríade de Vogt, inaptidão na aprendizagem, ataques apopléticos e angiofibroma facial. As figuras totais de prevalência da população aumentaram continuamente de 1:150.000 em 1956, para 1:100.000 em 1968, para 1:70.000 em 1971, para 1:34.200 em 1984, para a figura presente de 1:12.500 em 1998. Mesmo que ainda considerada uma doença rara, é comum quando comparada a muitas outras doenças genéticas.

História

Désiré-Magloire Bourneville

Esclerose Tuberosa veio à atenção médica quando dermatologistas descreveram a erupção cutânea facial distintiva (1835 e 1850). Um caso mais completo foi apresentado através de von Recklinghausen (1862) que identificou tumores no coração e no cérebro em um recém-nascido que só tinha vivido brevemente. Porém, Bourneville (1880) é creditado por ter caracterizado a doença primeiro, cunhando o nome esclerose tuberosa e ganhando o epônimo de doença de Bourneville. O neurologista Vogt (1908) estabeleceu uma tríade diagnóstica de epilepsia, idiotice e adenoma sebáceo (um termo obsoleto para angiofibroma facial).

Foram acrescentados sintomas periodicamente ao quadro clínico. A doença como presentemente entendida foi descrita primeiro por Gomez (1979). A invenção do ultra-som médico, tomografia e ressonância magnética permitiu aos médicos examinarem os órgãos internos do pacientes ao vivo e desenvolveu uma habilidade diagnóstica melhorada.

Dois loci genéticos associados com esclerose tuberosa, TSC1 e TSC2, foram descobertos respectivamente em 1997 e 1992. Isto habilitou o uso da prova genética como uma ferramenta diagnóstica. As proteínas associadas com TSC1 e TSC2, harmartina e tuberina, controlam o crescimento da célula e a divisão dela. A importância disto na terapia de câncer estimulou pesquisas adicionais para Esclerose Tuberosa.

Em 2002, o tratamento com rapamicina foi descoberto como efetivo para encolher tumores em animais. Isto conduziu à tentativas humanas de usar a rapamicina como uma droga para tratar vários dos tumores associados com Esclerose Tuberosa.

Ver também

• Neurofibromatose (Síndrome de von Recklinghausen) (CID: Q85.0)
  • Neurofibromatose tipo I
  • Osteíte fibrosa cística a neurofibromatose óssea
• Síndrome de Sturge-Weber (Angiomatose encefalotrigeminal) (CID: Q85.8)
• Facomatose (Hamartose ou Hamartoblastoma) (CID: Q85.9)
• Síndrome de Proteus
• Joseph Merrick / O Homem Elefante (filme)

• Paolo Curatolo (Editor) (2003). Tuberous Sclerosis Complex : From Basic Science to Clinical Phenotypes. [S.l.]: MacKeith Press. ISBN 1-898683-39-5 
• GeneTests tuberous-sclerosis

Ligações externas

• The Human Genome Organisation Gene Nomenclature Committee web pages for TSC1 and TSC2 provide a selection of links for further genetic research.
• The Rothberg Institute For Childhood Diseases have a distributed computing project called CommunityTSC.
• Dermatlas: Images of Tuberous sclerosis

Grupos de ajuda

• Reino Unido: The Tuberous Sclerosis Association. Awareness month is October.
• Estados Unidos: Tuberous Sclerosis Alliance. Awareness month is May.
• Canadá: Tuberous Sclerosis Canada. Awareness month is May.
• Australásia: Australasian Tuberous Sclerosis Society.
• Brasil: Associação Brasileira de Esclerose Tuberosa (Brazilian Tuberous Sclerosis Association)
• Taiwan: Taiwan Tuberous Sclerosis Complex
• Portugal: Associação de Esclerose Tuberosa em Portugal