Dosulepina

Dosulepina Alerta sobre risco à saúde
Nome IUPAC	(3E)-3-(6H-benzo[c][1]benzothiepin-11-ylidene)-N,N-dimethylpropan-1-amine
Outros nomes	Dotiepina, IZ-914, KS-1596
Identificadores
Número CAS	113-53-1
PubChem	5284550
DrugBank	DB09167
KEGG	D07872
ChEBI	36803
Código ATC	N06AA16
SMILES	CN(C)CC/C=C/1\C2=CC=CC=C2CSC3=CC=CC=C31
InChI	1S/C19H21NS/c1-20(2)13-7-11-17-16-9-4-3-8-15(16)14-21-19-12-6-5-10-18(17)19/h3-6,8-12H,7,13-14H2,1-2H3/b17-11+
Propriedades
Fórmula química	C19H21NS
Massa molar	295.44 g mol-1
Farmacologia
Biodisponibilidade	30%
Via(s) de administração	Oral
Metabolismo	Hepático (N-desmetilação, oxidação, glucuronidação)
Meia-vida biológica	Dotiepina: 14.4–23.9 horas Sulfóxido de dotiepina: 22.7–25.5 horas Nordiaden: 34.7–45.7 horas Sulfóxido de nordiaden: 24.2–33.5 horas
Ligação plasmática	84%
Excreção	Urina: 56% Fezes: 15%
Riscos na gravidez e lactação	?(AU)
Compostos relacionados
Compostos relacionados	Nordiaden, sulfóxido de nordiaden, conjugados de glucuronida
Página de dados suplementares
Estrutura e propriedades	n, εr, etc.
Dados termodinâmicos	Phase behaviour Solid, liquid, gas
Dados espectrais	UV, IV, RMN, EM
Exceto onde denotado, os dados referem-se a materiais sob condições normais de temperatura e pressão Referências e avisos gerais sobre esta caixa. Alerta sobre risco à saúde.

Dosulepina, também conhecida como dotiepina, é um antidepressivo tricíclico (ADT) utilizado no tratamento da depressão. A dosulepina já foi o antidepressivo mais prescrito no Reino Unido, mas não é mais usado amplamente devido à sua toxicidade relativamente alta em termos de risco de overdose sem vantagens terapêuticas relevantes quando comparada a outros antidepressivos tricíclicos. Ela atua como um inibidor de recaptação de serotonina e noradrenalina (ISRSN) e, além disso, interage com outros neurotransmissores, produzindo efeitos anti-histamínicos, antiadrenérgicos, antisserotonérgicos, anticolinérgicos e também atua como bloqueador os canais de sódio.

Usos médicos

A dosulepina é usada no tratamento do transtorno depressivo maior. Há evidências da eficácia da dosulepina no tratamento de dor psicogênica facial, embora o tratamento possa se estender por até um ano.

Contraindicações

As contraindicações incluem:

• Epilepsia, pois pode diminuir o limiar de convulsão
• Os ADTs não devem ser usados concomitantemente ou dentro de 14 dias junto a inibidores da monoamina oxidase (IMAO), devido ao risco de síndrome da serotonina
• Pacientes em fase de recuperação aguda após infarto do miocárdio, pois a dosulepina pode desencadear defeitos de condução cardíaca e/ou arritmias
• Insuficiência hepática
• Hipersensibilidade à dosulepina

Efeitos colaterais

Efeitos adversos comuns:

Efeitos adversos menos comuns:

Intoxicação e overdose

Ver artigo principal: Intoxicação por antidepressivos tricíclicos

Os sintomas e tratamento da intoxicação por dosulepina são semelhantes aos de outros antidepressivos tricíclicos. No entanto, a dosulepina possui maior toxicidade em risco de overdose se comparada com outros ADTs. O início dos efeitos tóxicos ocorre em 4 a 6 horas após a ingestão da dosulepina. A fim de minimizar o risco de intoxicação e overdose, é aconselhável um acompanhamento médico regular.

Interações medicamentosas

A dosulepina potencializa os efeitos do álcool, e há registro de, pelo menos, uma morte ter sido provocada por essa essa combinação. Ainda, os ADTs potencializam os efeitos sedativos dos barbitúricos, benzodiazepínicos e outros depressores do sistema nervoso central (SNC). A guanetidina e outros fármacos anti-hipertensivo, que inibem os receptores adrenérgicos, podem ter seus efeitos bloqueados pela ação da dosulepina. Os simpaticomiméticos podem potencializar os efeitos simpatomiméticos da dosulepina. Devido aos efeitos anticolinérgicos e anti-histamínicos da dosulepina, a combinação com outros medicamentos anticolinérgicos e anti-histamínicos pode potencializar os efeitos e, portanto, essas combinações devem ser evitadas. Os efeitos hipotensores posturais da dosulepina podem ser potencializados quando usada em combinação com diuréticos . Os anticonvulsivantes também podem ter ação reduzida pela dosulepina, pois esta diminui o limiar convulsivo.

Farmacologia

Farmacodinâmica

A dosulepina é um antagonista do receptor de serotonina (SERT) e do transportador da noradrenalina (NET), agindo, portanto, como um ISRSN. Também atua como antagonista do receptor de histamina H₁, receptor adrenérgico alfa 1, receptores 5-HT_2, receptores muscarínicos (mACh), bem como também age como bloqueador dos canais de sódio dependentes de voltagem (VGSCs). Pensa-se que os efeitos antidepressivos da dosulepina se devem à inibição da recaptação da noradrenalina e, possivelmente, também da serotonina.

A dosulepina tem três metabólitos, nordiaden (desmetildosulepina), sulfóxido de dosulepina e sulfóxido de nordiaden, que têm meia-vida biológica mais longa do que a própria dosulepina. No entanto, enquanto o nordiaden tem uma atividade semelhante à dosulepina, com potência similir, mas os dois metabólitos sulfóxidos têm atividade muito reduzida. Os metabólitos sulfóxidos foram descritos como praticamente inativos e é improvável que possuam ação relevante nos efeitos terapêuticos ou efeitos colaterais da dosulepina.

Em comparação à dosulepina, o nordiaden tem atividade reduzida como inibidor da recaptação da serotonina, anti-histamínico e anticolinérgico e maior potência como Inibidor de recaptação de noradrenalina, de forma semelhante a outros ADTs de amina secundária. Ao contrário dos metabólitos sulfóxidos, acredita-se que o nordiaden desempenhe um papel importante nos efeitos terapêuticos da dosulepina.

Farmacocinética

A dosulepina é absorvida rapidamente no intestino delgado e metabolizada extensivamente na primeira passagem pelo fígado, transformando-se em seu principal metabólito ativo, o nordiaden. As concentrações plasmáticas máximas entre 30,4 e 279 n /mL (103-944 nmol/L) são atingidas em 2–3 horas após a administração oral. É encontrado no leite materno, atravessa a placenta e a barreira hematoencefálica . Possui alta ligação às proteínas plasmáticas (84%) e meia-vida biológica de aproximadamente 51 horas.