Digoxina
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| Nome IUPAC (sistemática) | |
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4-[(3S,5R,8R,9S,10S,12R,13S,14S)-3- [(2S,4S,5R,6R)-5-[(2S,4S,5R,6R)-5- [(2S,4S,5R,6R)-4,5-dihydroxy-6-methyl- oxan-2-yl]oxy-4-hydroxy-6-methyl-oxan- 2-yl]oxy-4-hydroxy-6-methyl-oxan-2-yl] oxy-12,14-dihydroxy-10,13-dimethyl-1, 2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,15,16,17-tetra decahydrocyclopenta[a]phenanthren- 17-yl]-5H-furan-2-one | |
| Identificadores | |
| CAS | 20830-75-5 |
| ATC | C01AA02 |
| PubChem | 30322 |
| DrugBank | APRD00098 |
| Informação química | |
| Fórmula molecular | C41H64O14 |
| Massa molar | 780.938 g/mol |
| Dados físicos | |
| Ponto de fusão | 249,3 °C |
| Solubilidade em água | 64,8 mg/mL (20 °C) |
| Farmacocinética | |
| Biodisponibilidade | 60 to 80% (Oral) |
| Ligação a proteínas | 25% |
| Metabolismo | Hepático |
| Meia-vida | 36 to 48 horas |
| Excreção | Renal |
| Considerações terapêuticas | |
| Administração | per os, IV |
| DL50 | ? |
Digoxina é um fármaco utilizado no tratamento de problemas cardíacos. É um digitálico, ou seja, um glicosídeo cardiotônico, e é proveniente da planta (Digitalis lanata). Sua fórmula molecular é C41H64O14 e sua massa molar é de 780,94 g.mol-1. Ela é uma substância sólida (T.F. 248-250 °C) nas condições ambiente.
Seu uso na farmacoterapia é devido seu efeito inotrópico positivo, ou seja, aumenta a força de contração cardíaca. A digoxina pode ser utilizada no tratamento da insuficiência cardíaca, da taquicardia, fibrilação atrial e arritmias.
A digoxina é um fármaco digitálico, sendo estes potencialmente tóxicos para o corpo humano. Seu uso vem sendo reduzido drasticamente devido aos efeitos colaterais.
Digitalis lanata
A digoxina é um fármaco derivado da planta Digitalis lanata, também conhecida popularmente como Dedaleira lanata. Tal planta pertence à família Plantaginaceae e pode atingir até 150 cm de altura. É originaria da Europa, mas é aclimatada nos Estados Unidos e Canadá. É cultivada na Holanda, Reino Unido e Alemanha. Sua principal utilização é para extração industrial de cardioativos. As plantas pertencentes a este género são plantas herbáceas bianuais ou perenes, cujas folhas se encontram dispostas alternadamente ao longo do caule, com flores zigomórficas de cores variadas.
Taxonomia
A Digitalis lanata pertence ao reino Plantae, ao filo Tracheophyta, subfilo Angiospermae, classe Magnoliopsida, ordem Lamiales, família Plantaginaceae, tribo Digitalideae, género Digitalis, seção Globiflorae, espécie Digitalis lanata.
Princípio ativo
O princípio ativo é a própria digoxina, e é obtida a partir das folhas da planta Digitalis lanata. Os glicosídeos cardiotônicos possuem em comum um núcleo esteróide contendo uma lactona insaturada na posição C17 e um ou mais resíduos glicosídicos em C3. A digitoxina, um outro glicosídeo cardiotônico obtido, principalmente, das folhas da Digitalis purpurea (Dedaleira), possui atividade biológica semelhante à digoxina, e algumas vezes, é empregada em seu lugar. Porém, a digitoxina possui uma meia-vida maior do que a digoxina, e embora seus efeitos tóxicos sejam semelhantes, são mais duradouros na digitoxina.
Cardiotônicos ou heterosídeos cardíacos
A Cardiotônicos ou heterosídeos cardíacos, são os componentes ativos de espécies de Digitalis. são substâncias esteroidais com um esqueleto de 17 carbonos com unidades de açúcares ligados.
A partir da hidrolise acida desse heterosídeos são obtidas 3 agliconas, todas com núcleo esteroidal do tipo ciclopentano peridrofenantreno. Esse núcleo, contém ainda, um anel lactônico α, β insaturado de 5 membros ligado em β ao carbono 17. Outras similaridades dos cardiotônicos são a configuração cis-trans-cis dos anéis A-B-C-D, um grupo hidroxila em β no carbono 3 e outro no carbono 14 e a presença de 3 unidades de açucares ligados ao grupo hidroxila C-3, a mais comum é a digitoxose.
Essas substâncias não foram ainda sintetizadas, sendo necessário a extração das folhas da espécie. A extração envolve o cultivo da planta a partir da semente por dois anos, colheita e secagem em um silo , depois as folhas são trituradas em pó e o composto é extraído e purificado por meio de processos químicos.
Mecanismo de ação
O principal benefício da digoxina se deve ao seu efeito ionotropico positivo, devido a inibição da atividade enzimática das proteínas de membrana Na+/K+ ATPase.
A bomba Na+/K+ ATPase tem como principal função a troca do sódio intracelular pelo potássio extracelular. Ocorre também, por um mecanismo de difusão facilitada, a troca de Na+ por Ca2+, esse mecanismo é independente de energia. A digoxina se liga reversivelmente a bomba de Na+/K+ ATPase, inibindo-a. Ao ocorrer a inibição da bomba, o sódio intracelular aumenta, inibindo o gradiente de concentração que ativa a troca de sódio por cálcio. Como consequência, o Ca2+ intracelular aumenta e é armazenado no reticulo sarcoplasmático, aumentando a quantidade de cálcio disponível em cada potencial de ação. Isso leva a uma maior força de contração do coração e uma diminuição da frequencia cardíaca, devia ao maior período refratário.
Para o tratamento da insuficiência cardíaca a digoxina é por vezes tomada juntamente com diuréticos, os quais vão diminuir a concentração de potássio no plasma, aumentando assim os efeitos da digoxina, pois diminui a competição no sítio de ligação do potássio na bomba Na+/K+ ATPase. Este efeito combinado pode provocar arritmias.
A eliminação do organismo se dá por meio dos rins.
A digoxina é um composto nefrotóxico, ou seja, pode causar lesões nos rins.
Efeito tóxico
Os principais sintomas provenientes da intoxicação digitálicas são sintomas gastrointestinais, anorexia, êmese, diarreia, arritmias cardíacas, depressão, letargia e desorientação.
A administração da digoxina em doses maiores ou iguais a 0,25mg/dia, resulta em um bom efeito inotrópico positivo, já em doses menores que 0,25mg/dia ela exerce efeitos neuro-hormonais e tem pouca atividade inotrópica.
O efeito neuro-hormonal foi demonstrado inicialmente em 1987, mostrando que a digoxina reduz os níveis séricos de noradrenalina. A explicação para esse efeito está na sensibilização de barorreceptores, reduzindo o fluxo simpático proveniente do sistema nervoso central.
A digoxina pode ainda levar a uma bradicardia, por dois motivos. o primeiro é a estimulação vagal com doses terapêuticas, levando a um efeito cronotrópico negativo. O segundo motivo está relacionado ao efeito da droga no nódulo AV, causando um aumento no período refratário e a lentificação da condução do impulso do nó AV ao ventrículo. A ativação excessiva desse mecanismo resulta em bloqueios cardíacos de diversos graus, uma das principais características da intoxicação por digitálicos.
Adicionalmente, o aumento do cálcio intracelular torna o potencial de repouso de membrana mais positivo, predispondo os tecidos de condução ao disparo prematuro e causando efeitos pró-arrítmicos.
A digoxina produz efeitos diferentes em corações insuficientes e corações saudáveis, a razão para isso ainda é desconhecida. Isso leva a um risco letal de uso em pacientes saudáveis.
Histórico
A palavra digitalis foi utilizada pela primeira vez pelo botânico alemão Leonhardt Fuchs e em latim significa dedo.
No século XVII, extratos de dedaleira foram utilizados tratar o chamado “o mal do rei”, uma doença que causava inchaço nos nódulos linfáticos. Em 1775, uma cigana era famosa por preparar um extrato de diversas ervas que curavam problemas cardíacos, o médico escocês William Withering ficou interessado e investigou, descobrindo assim, a dedaleira e suas propriedades medicinais. Em 1785, ele propôs que a dedaleira poderia ser um importante medicamento para hidropisia, que é a retenção de água pelo organismo devido ao bombeamento ineficaz do coração. Durante toda sua vida Withering estudou e avaliou a dedaleira, realizando infusões de folhas pulverizadas em seus pacientes. Após sua morte, em 1799, o uso da dedaleira diminuiu, devido ao uso indiscriminado, sendo receitada para qualquer doença e em doses inapropriadas, causando uma falta de confiança na eficácia.
A identificação da digoxina na Digitalis lanata ocorreu somente em 1875, por Oscar Schmiedberg. Mas a digoxina só foi isolada pela primeira vez em 1930, na Grã-Bretanha, por Sydney Smith, ele demonstrou que a digoxina era mais potente que qualquer outra substância da Digitalis lanata, sendo então o princípio ativo.
A digoxina foi lançada no mercado, pela empresa Wellcome, com o nome de Lanoxina.
Foi usada também no século 19 por asilos, como sedativos, juntamente com hioscina e opiáceos.
Atualmente, o uso é relativamente baixo, devido à estreita margem terapêutica e ao alto potencial de efeitos colaterais graves. Sendo substituída por medicamentos mais novos, como betabloqueadores, angiotensina-inibidores da enzima conversora e agentes bloqueadores dos canais de cálcio.
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