Os anti-helmínticos, também conhecidos como parasiticida, vermicidas ou vermífugos, constituem uma classe de drogas (remédio ou medicação) utilizadas no tratamento de diferentes parasitoses.
Mecanismo de ação
Essas drogas possuem basicamente dois mecanismos de ação: (i) anti-helmínticos que atuam em canais iônicos dos parasitas, como por exemplo o levamisol, que são agonistas do canal nicotínico de nematodos e (ii) os que não são direcionados para os canais iônicos, como os benzamidazois, que se ligam à β-tubulina e bloqueiam a formação do microtúbulo no parasita.
Classificação
Drogas que atuam em canais iônicos
Os canais iônicos são proteínas de membrana que na presença de um ligante podem se abrir e permitir o influxo ou efluxo de íons (i.e., K+, Cl– ,Na+) para o interior da célula. A estratégia principal da ação dos anti-helmínticos é ativar ou bloquear esses canais iônicos.
Um dos principais alvos dos anti-helmintivos são receptores nicotínicos. Por exemplo, o levamisol e o pirantel são ligantes de receptores nicotínicos que promovem uma despolarização da membrana plasmática fazendo com que o músculo do parasita fique paralisado . O fato dos receptores nicotínicos de helmíntos serem diferentes dos receptores de mamíferos possibilita uma ação seletiva das drogas somente para o parasita, fazendo com que o hospedeiro sofra poucos efeitos adversos.
Um outro alvo de ação de anti-helmínticos são os receptores GABA, que são metabotrópicos (acoplados à proteína G). Agonistas deste receptor do parasita ira atuar nos músculos somáticos, fazendo com que aumente a entrada de cálcio na célula e causando uma hiperpolarização. Por consequência, essa mudança de potencial elétrico da membrana fará com que ocorra uma paralisia muscular no helminto. Um exemplo de droga que atua dessa forma é a piperazina. As avermectinas constituem uma outra classe de medicamentos que atuam nos canais iônicos de helmintos. Esta classe de droga faz com que aumente o influxo de cálcio nas células musculares e nervosas do helminto. Apesar de ser muito semelhante a piperazina, acredita-se que o alvo farmacológico não seja via GABA e sim via canais de glutamato para cloreto. Exemplos de avermectina são ivermectina, abamectina e doramectina.
O praziquantel é uma droga usada para o tratamento de Schistosoma mansoni e o mecanismo de ação dessa droga baseia-se na despolarização de tegumento que vai ocasionar a entrada de cálcio na célula, porém ainda é desconhecido o mecanismo que regula a entrada do cálcio na célula. Acredita-se que o praziquantel compita pelo mesmo sítio de ligação da cafeína, assim o praziquantel atuaria no canal indutor e liberador de cálcio que fica no retículo sarcoplasmático de células musculares.
| Alvo farmacológico | Nome genérico da droga |
|---|---|
| receptor nicotínico (em nematodos) | levamisol, butamisol, pirantel, morantel, debefenium |
| receptor GABA | piperazina |
| receptores de glutamato e cloreto | ivermectina, abamectina, doramectina, moxidectina |
| permeadores da membrana de cálcio | praziquantel |
Drogas que não atuam em canais iônicos
Os anti-helmínticos podem utilizar diversas estratégias para promover suas ações.
- Os benzamidazois são efetivos contra nematodos do trato gastrointestinal, em doses altas são também efetivos contra trematodos. Estas drogas se ligam a β-tubulina que junto a α-tubulina realiza a polimerização para formar microtubulos na célula. Os microtúblos realizam várias funções dentro da célula, incluindo o transporte de secreções citoplasmáticas.
- Os salicilanilídeos e fenóis substituidos são ionóforos de prótons. Para isso, essas moléculas possuem um grupo de prótons removíveis que, ao entrar na célula, mais especificamente na membrana interna da mitocôndria, reduz o gradiente de prótons que é necessário para que ocorra a produção de ATP. Dessa forma, o helminto não consegue produzir ATP e morre.
- Alterar o metabolismo do malato é uma outra estatégia utilizada pelos anti-helmínticos. O malato é um intermediário da glicose no parasita. Os medicamentos como diamfenetida são eficazes contra faciola enquanto imatura e possuem uma maior eficácia se o parasita estiver no fígado do hospedeiro. Essas moléculas são pró-fármacos e no fígado elas são desacetiladas, formando monoamina e diamina. Essas aminas têm a capacidade de fazer a concentração de malato aumentar. Apesar de se saber que o aumento da produção de malato é tóxico para o parasita, não se sabe o mecanismo de ação completa desse fármaco.
- Além desses mecanismos, os anti-helmínticos podem atuar inibindo enzimas relacionadas ao metabolismo da glicose, como é o caso da closurlon. Inibir a enzima fosfoglicerato quinase promove o bloqueio no metabolismo da glicose e faz com que o parasita morra.
- A dietilcarbamazina atua no bloqueio doácido araquidônico, atuando assim na via anti-inflamatória. A inibição da produção de PGI2 e PGE2, moléculas que controlam o fluxo de vasos sanguíneos, pode promover no parasita uma vasoconstrição e aumentar a taxa de agregação de granulócitos e plaquetas do hospedeiro. Concomitantemente, ocorre a ativação do sistema imunológico; sendo assim, a dietilcarbamazepina tem uma resposta imune inata e não adaptativa.
| Alvo farmacológico | Nome genérico da droga |
|---|---|
| β-tubulina (em nematodos) | tiabendazol, combendazol, oxibendazol, albendazol |
| β-tubulina (em nematodos, cestoda e trematódios) | fenbendazol, oxfendazol, mebendazol, flubendazol, febantel, netobimim, tiofenato, triclabenzol |
| desacoplamento da fosforilação oxidativa | closantel, rafoxanida, oxiclosanida, brotianida, niclosamida |
| metabolismo do malato | diamfenetida |
| fosfoglicerato quinase e mutase | clorsulon |
Resistência a anti-helmínticos
Para a criação da resistência a certas drogas os parasitas se utilizam de diferentes formas, uma bem estudada é mudar a estrutura dos canais iônicos de helmintos. Já foram identificados diversas mutações em genes que estão relacionados com a resistência a essas drogas e várias destas mutações promovem mudanças estruturais dos canais iônicos. Codificando subunidades diferentes desses canais, o receptor apresentará um perfil farmacológico diferente e, portanto, pode não ser mais alvo de algumas drogas.
Uma outra forma de resistência a anti-helmínticos, agora por uma via não relacionada a canais iônicos e mais especificamente aos benzamidazois, é a mimetização da β-tubuína do hospedeiro pelo parasita: em parasitas sem resistência, a droga β-tubuína é diferente da β-tubuína humana, por isso a droga pode selecionar a β-tubuína do parasita; porém, quando ocorre a troca de uma fenilalanina por um tirosina na posição 200, as duas β-tubuínas (humana e do parasita) ficam muito semelhantes, fazendo com que a droga não tenha mais especificidade.