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Biologia sintética
Alternativas médicas ao sangue
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Alternativas médicas ao sangue

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Alternativas médicas ao sangue (tratamentos alternativos às transfusões de sangue), o que inclui os substitutos do sangue, frequentemente chamados por sangue artificial, são usados para encher o volume de fluido e transportar o oxigênio e outros gases ao sistema circulatório.

Hospital da Colúmbia Britânica, Vancouver

Embora geralmente usado, o termo substituto do sangue, não seria totalmente exato, visto que o sangue humano executa muitas funções importantes. Por exemplo, os glóbulos vermelhos transportam o oxigênio, os glóbulos brancos defendem infecções bacterianas, as plaquetas promovem coagulação, e as proteínas do plasma executam várias outras funções. Os termos preferidos e mais exactos são: expansores do volume e terapias de oxigênio. Outras técnicas modernas e inovadoras tem sido desenvolvidas para tratamentos alternativos e cirurgias sem sangue (Bloodless surgery), e até mesmo Transplante de medula óssea.

Expansores do volume

Usados para expandir e/ou manter o volume do sangue, evitando o choque hipovolêmico. Quando ocorre um sangramento, primeiro é necessário parar este sangramento e depois repor a perda do sangue. Fornecer volume sanguíneo por expansores de volume faz-se com que um paciente tolere níveis baixos de hemoglobina, menos até que 1/3 de uma pessoa sadia.

Quando o corpo detecta um nível baixo de hemoglobina inicia-se um mecanismo compensatório. O coração começa a bombear mais sangue a cada batida. Quando da perda de sangue é adicionado fluidos, o sangue diluído começa a fluir mais fácil até mesmo em pequenas veias e mais oxigênio é levado para os tecidos.

Quando a perda sanguínea leva a uma queda do nível de hemácias cujo fornecimento de oxigênio é inadequado mesmo com expansores de volume, faz-se necessário a transfusão sanguínea e/ou terapias de oxigênio.

Fluidos que transportam oxigênio são usados como expansores de volume. Soluções cristalóides e soluções colóides podem ser variados, dentre eles cita-se:

  • Hidroxietila de amido;
  • Lactato de ringer e Ringer com lactato de sódio ou Solução de Hartmann;
  • Uso de soluções salinas (soro fisiológico a 0,9%),
  • Dextrose (5% diluído);
  • Cristaloides e Colóides baseados em Haemaccel, e Gelofusin.

Os expansores do volume estão extensamente disponíveis e são geralmente usados em todos hospitais, sendo estas as primeiras medidas usadas por paramédicos e médicos da emergência.

Terapias de oxigênio

Habilidade no transporte do oxigênio do sangue. As terapias de oxigênio são divididas em duas categorias baseadas no mecanismo do transporte. São elas: perfluorocarbono e hemoglobina.

  • Perflurocarbono (PFC): é um composto derivado do hidrocarboneto pela substituição de átomos de hidrogênio pelo fluor. PFC pode transportar oxigênio. Seu líquido não se mistura ao sangue. É misturado a antibióticos, vitaminas, nutrientes e sais produzindo uma mistura que contêm 80 componentes diferentes. O primeiro PFC aprovado e usado foi o Fluosol-DA porém seu uso foi abandonado devido a efeitos colaterais.
  • Hemoglobina: derivadas de formas humanas, animais or artificialmente pela tecnologia recombinante. A hemoglobina pura não é usada desde que se descobriu sua toxicidade renal. Para ser usada ela é tratada por polimerização, encapsulação e ligação cruzada. Os mais usados são o Hemopure (com hemoglobina bovina) e PolyHeme (com hemoglobina humana).

As terapias de oxigênio estão em experimentações clínicas em muitos países como nos Estados Unidos e na Europa, porém a Hemopure está mais extensamente disponível na África do Sul.

Algumas técnicas médicas

Eritropoietina

Para além da conhecida transfusão autóloga, do aproveitamento (após filtração/heparinização) do sangue perdido no decurso de intervenções cirúrgicas, e da chamada transfusão isovolémica, (todas estas técnicas implicando apenas a utilização de sangue autólogo) as alternativas reais à transfusão tem suas limitações.

Fora das situações de hemorragia aguda, são de considerar a utilização de eritropoietina humana recombinante para estimular a eritropoiese, e de trombopoietina humana recombinante (esta de utilização ainda não generalizada e limitada a situações de trombocitopenia).

Estão a ser submetidos aos primeiros ensaios clínicos substitutos sintéticos e semi-sintéticos das plaquetas, constituídos por micro-esferas de albumina (ou eritrócitos fixados), revestidos com fibrinogénio ou peptídeos derivados do fibrinogénio. No entanto, a semi-vida destes produtos parece ser muito curta, o que poderá limitar a sua utilização a situações agudas. A utilização de alguns produtos de recombinação genética como fatores de coagulação, proteína C (anticoagulante fisiológico quando em conjunção com a proteínas S), antitrombina e antitripsina (bem como outros agentes terapêuticos de situações de discrasia da hemostase (processos de coagulação) como DDAVD, antifibrinolíticos, colas de fibrina recombinante, etc.) poderá, em alguns casos, corrigir situações discrásicas, evitando assim a ministração de sangue ou seus hemocomponentes.

Em situações de anemia por hemorragia aguda tem sido indicada, em condições específicas e limitadas, a utilização de transportadores do oxigénio do grupo dos perfluorcarbonos, alguns já comercializados. Devendo ter em atenção os efeitos sobre os rins e o fígado. Já se pratica a terapêutica genética para a deficiência do Fator VIII (Hemofilia A) e está iminente a utilização da mesma tecnologia para o tratamento da deficiência do Fator IX (Hemofilia B). Ainda se encontra em ensaios pré-clínicos uma hemoglobina artificial.

Em maio de 2007, cientistas britânicos anunciaram ter criado o sangue artificial a partir do plástico, e que este poderia entrar no mercado dentro de alguns anos.

Lista de medicamentos alternativos - Código ATC B

B01 Medicamentos antitrombóticos
B02 Anti-hemorrágicos
B02A - Antifibrinolíticos
B02B - Vitamina K e outros hemostáticos
B03 Preparados antianémicos
B03A - Preparados de ferro
B03B - Vitamina B12 e ácido fólico
B03X - Outros preparados antianémicos
B05 Substitutos do sangue e soluções de perfusão
B05A - Sangue e produtos relacionados
B05B - Soluções I.V.
B05C - Soluções irrigantes
B05D - Dialíticos peritoniais
B05X - Aditivos de soluções I.V.
B05Z - Hemodialíticos e hemofiltratos

Expansores de Volume

Quando o sangue é perdido, a primeira necessidade imediata é parar a perda de sangue. A segunda grande necessidade é recuperar o volume perdido. Desta forma as células sanguíneas que ainda estão no corpo podem oxigenar o tecido corporal. Sangue humano normal tem uma capacidade de transporte de oxigênio significativamente excessiva, usada apenas em casos extremos. O volume provido de sangue é mantido pelos expansores de volume, e um paciente pode seguramente tolerar níveis muito baixos de hemoglobina, menos de 1/3 de uma pessoa saudável.

O corpo automaticamente detecta os níveis mais baixos de hemoglobina e os mecanismos compensatórios começam. O coração começa a bombear mais sangue a cada batida. Uma vez que o sangue perdido tenha sido recuperado com um fluido equivalente, o agora sangue diluído flui mais facilmente, mesmo em veias pequenas. Como resultado de mudanças químicas, mais oxigênio é liberado para os tecidos. Estas adaptações são tão efetivas que apenas metade das células vermelhas permanecem, o oxigênio entregue pode ser de até 75% do normal. Um paciente em descanso usa apenas 25% do oxigênio disponível em seu sangue. Em casos extremos, pacientes sobreviveram com um nível de hemoglobina de 2 g/dl, aproximadamente 1/7 do normal, apesar de níveis tão baixos assim serem muito perigosos.

Com a perda de sangue o suficiente, a célula vermelha cai a um nível muito baixo para oxigenação de tecido adequada, mesmo com os expansores de volume mantendo o volume circulatório. Nestas situações a única alternativa é a transfusão de sangue, células vermelhas em pacotes, ou terapias com oxigênio (se disponíveis). Entretanto em algumas circunstâncias a Terapia hiperbárica de oxigênio pode manter a oxigenação adequada do tecido mesmo que as células vermelhas estejam abaixo do nível normal para manter a vida.

Sobre Sangue Artificial

Sangue artificial supostamente deve preencher algumas funções do sangue biológico, especialmente em humanos. O termo oxigênio terapêutico é mais apurado, uma vez que o sangue humano realiza outras funções além de carregar oxigênio. Por exemplo, as células brancas do sangue defendem o corpo contra doenças infecciosas, e plaquetas estão envolvidas em coagulação do sangue.

O objetivo inicial do substituto de oxigênio carregado pelo sangue é somente mimetizar a capacidade de transporte de oxigênio do sangue. Existe uma pesquisa mais longa sobre células brancas e células vermelhas realmente artificiais que poderiam teoricamente compor o substituto do sangue com muita fidelidade ao sangue humano.

Infelizmente, o transporte de oxigênio (a função que distingue o sangue real de outros expansores) se tornou muito difícil de reproduzir. Existem duas aproximações básicas ao construir oxigênio terapêutico:

Perfluorocarbonos (PFCs), um químico composto que pode carregar e liberar oxigênio. O PFC específico normalmente usado é o perflubron. Hemoglobina derivada de humanos, animais ou artificialmente, via tecnologia recombinante. Perfluoroquimicos não irão se misturar ao sangue, portanto emulsões devem ser feitas dispersando pequenas gotas de PFC na água. Este liquido então é misturado com antibióticos, vitaminas, nutrientes e sais, produzindo uma mistura que contém cerca de 80 componentes diferentes, e realiza muitas das funções vitais do sangue natural. Partículas de PFC são aproximadamente 40 vezes menores do que o diâmetro de uma célula de sangue vermelho (RBC). Este tamanho pequeno pode permitir as partículas de PFC para atravessar vasos em que nenhum RBC está fluindo. Em teoria isto pode auxiliar tecido danificado e sem sangue, que células vermelhas não conseguem alcançar. Soluções de PFC podem carregar oxigênio tão bem que mamíferos e humanos podem sobreviver respirando a solução líquida de PFC, chamada de respiração líquida.

Hemoglobina é o principal componente das células vermelhas, comprimindo cerca de 33% da massa da célula. Produtos baseados em hemoglobina são chamados HBOCs (Carregadores de Oxigênio baseados em Hemoglobina). Entretanto hemoglobina pura separada das células vermelhas não pode ser usada pois causa intoxicação renal. Ela pode ser tratada para evitar isso, mas ainda aparecem características incorretas de carregamento de oxigênio quando separada das células vermelhas. Muitos outros passos ainda precisam ser dado para formar a hemoglobina em uma terapia de oxigênio funcional e segura. Isto pode incluir polimerização, encapsulação, etc. Isto é necessário porque a célula vermelha não é um simples recipiente para a hemoglobina, mas uma entidade complexa com muitas feições biomoleculares.

O primeiro aprovado foi o produto baseado em perfluorcarbono chamado Fluosol-DA-20, manufaturado pela Cruz Verde do Japão. Ela foi aprovada pela Administração de Comida e Drogas (FDA) em 1989. Por conta de seu sucesso limitado, complexidade de uso e efeitos colaterais, foi retirado em 1994. Entretanto, Fluosol-DA permanece o único terapêutico de oxigênio que foi completamente aprovado pela FDA

Nos anos 1990, por causado risco de contaminação não detectada em bancos de sangue com AIDS, hepatite C e outras doenças emergentes como a Doença de Creutzfeldt-Jakob, houve uma motivação adicional para procurar terapias de oxigênio. Um processo significativo foi alcançado, e um terapêutico de oxigênio baseado em Hemoglobina foi aprovado para a Fase III de testes (numa cirurgia ortopédica eletiva) nos Estados Unidos, e mais largamente aprovada para uso humano na África do Sul

Em dezembro de 2003 um novo oxigênio terapêutico baseado em hemoglobina, PolyHeme, começou testes de campo na Fase III em pacientes de emergência (em setores de trauma) nos E.U.A. PolyHeme é o décimo quinto experimento aprovado pela FDA desde 1996. O consentimento do paciente não é necessário na categoria especial criada pelo FDA para estes experimentos. No fim de 2005, um painel independente identificou, depois do quarto e último relatório de 500 pacientes de trauma envolvidos neste estudo naquela data, que nenhuma evidência estatística de preocupações havia aparecido até então. Este estudo tinha previsão de terminar no meio de 2006, com uma quantidade final de 720 pacientes. Se tivesse sucesso, este teste levaria a FDA a aprovar o PolyHeme para uso em vitimas de trauma com sangramento severo em 2007.

As forças armadas dos EUA são um dos grandes proponentes dos oxigênios terapêuticos, principalmente pela necessidade vital e benefícios em um cenário de combate. Uma vez que o oxigênio terapêutico não está disponível em larga escala, o exército dos Estados Unidos está experimentando algumas variedades de sangue seco, que ocupa menos espaço, pesa menos e pode ser usado muito mais do que o plasma de sangue. Água deve ser adicionada antes do uso. Estas propriedades o fazem melhor para primeiros socorros durante um combate do que um saco de sangue ou de células vermelhas.

Vantagens

Oxigênio Terapêutico, mesmo quando liberado em larga escala, não eliminará o uso de sangue humano, que realiza várias funções além do transporte de oxigênio. Entretanto oxigênios terapêuticos tem grandes vantagens em cima do sangue humano em várias situações, especialmente trauma.

  • Substitutos do Sangue são úteis pelas seguintes razões:

Doações estão crescendo cerca de 2-3% anualmente nos EUA, porém a demanda está subindo entre 6-8% enquanto uma população mais velha vai precisando de mais operações que muitas vezes envolvem transfusão de sangue. Apesar de o suprimento de sangue nos EUA ser bem seguro, isto não é o caso de todas as regiões do mundo. A transfusão de sangue é a segunda maior causa de HIV na Nigéria, e em algumas áreas da África do Sul, aproximadamente 40% da população tem HIV, e apesar de os testes não serem financeiramente possíveis, uma fonte de sangue substituta e livre de doenças seria muito benéfica nestas regiões.

Em cenários de batalha é normalmente impossível administrar transfusões de sangue rápidas. Cuidados médicos nos serviços armados iriam se beneficiar de uma forma rápida e segura de gerenciar o suprimento de sangue.

Muitos benefícios seriam gerados pelo tratamento rápido de pacientes em situações de trauma. Uma vez que estes substitutos do sangue não teriam nenhum dos antigenes que determinam o tipo sanguíneo, eles podem ser usados por todos os tipos sem reações imunológicas. Apesar de ser verdade que receber uma unidade de transfusão de sangue nos Estados Unidos não carrega muitos riscos, que gera apenas 10 a 20 mortes por milhão de unidades, os substitutos sanguíneos poderiam aprimorar isto. Não existe uma maneira prática de testar por doenças transmissíveis no sangue doado, como a "Vaca Louca" e a Doença de Cruetzfeld-Jacob, e outras doenças que podem aparecer pelo suprimento sanguíneo. Sangue transfundido é atualmente mais caro de se realizar, e existem razões para acreditar que isto vai mudar. Por exemplo, o custo dos substitutos do sangue pode cair uma vez que a manufatura seja refinada. Substitutos sanguíneos podem ser armazenados por muito mais tempo do que o sangue para transfusão, e podem ser mantidos em temperatura ambiente. A maior parte dos carregadores de oxigênio baseados em hemoglobina hoje em dia tem vida útil de 1 a 3 anos, comparado com os 42 dias do sangue doado, que precisa ser mantido refrigerado. Substitutos sanguíneos permitem capacidade máxima de transporte de oxigênio de imediado, opostamente ao sangue que precisa de aproximadamente 24 horas para alcançar sua capacidade maxima.

Terapias com oxigênio em desenvolvimento

Baseado em Perfluorocarbono

en:Oxygent, da Alliance Pharmaceutical Corp. Status: testes da fase dois nos Estados Unidos, testes da fase três na Europa. Oxygent é uma solução usada como carregador de oxigênio intra-vascular para aumentar temporariamente o oxigênio entregue aos tecidos e está sendo desenvolvidos pela corporação Aliança Farmacêutica. Neste momento, o objetivo da entrega de oxigênio é simplesmente reduzir a necessidade de doação de sangue para cirurgias, mas este produto claramente tem potencial para usos adicionais no futuro. Perfluorocarbonos cercados por um sulfactante chamado lecithin e suspensos em uma solução baseada em água dão ao Oxgent sua capacidade de transporte de oxigênio. As particulas de Oxygent são removidas do sistema sanguíneo em 48 horas pelo sistema de limpeza sanguínea natural do organismo. Nomeadamente, o lecithin é digerido intracelularmente e o PFC é exalado pelos pulmões. O fato de este substituto sanguíneo ser completamente feito pelo homem possui certas vantagens sobre substitutos sanguíneos que se fiam em hemoglobina modificada, como a manufatura ilimitada, habilidade de ser esterelizado, e a eficiente entrega de oxigênio pelo PFC. Oxygent se mostrou muito útil em quase todos os testes clínicos, mas recentemente encontrou alguns problemas, com participantes em um estudo de cirurgia cardíaca provou que um paciente tratado com Oxygent possui uma leve tendencia a sofrer um infarto.

Oxycyte, da Synthetic Blood International. Status: testes da fase dois nos Estados Unidos

PHER-02, da Sanguine Corp. Status: Em pesquisa

Perftoran (Russo). Status: aprovado para testes clínicos russos em 1996

Baseados em Hemoglobina

Hemopure, da Biopure Corp. Status: testes da fase três nos Estados Unidos, largamente aprovado na África do Sul.

Hemopure é feito pela Biopure, uma das companhias principais no desenvolvimento e manufatura de soluções de transporte de oxígênio. Este é o primeiro produto da Biopure para uso humano, e é uma solução de transporte de oxigênio baseado em hemoglobina (HBOC). Ele é feito de hemoglobina bovina quimicamente estabilizado, situado numa solução salina, e muitas medidas são tomadas para se assegurar de que o produto é seguro e livre de patologias, incluindo o controle e monitoramento dos usuários. Moléculas de Hemopure podem ser até 1,000 vezes menores do que o facilitador de transporte de oxigênio RBC e pode ser despejado nos tecidos. Hemopure está atualmente em fase de testes clinicos três nos Estados Unidos, e é aprovado na África do Sul para o uso cirúrgico em pacientes anemicos, desta forma reduzindo ou eliminando a necessidade de tranfusões de sangue nestes pacientes.

Oxyglobin, da Biopure Corp., Aprovado para uso veterinário nos Estados Unidos e Europa.

Manufaturado pela Biopure, a solução Oxyglobin é a primeira e única terapia de oxigênio aprovada para uso veterinario pelas comissões dos Estados Unidos e da Europa. A solução consiste em hemoglobina bovina quimicamente estabilizada em uma solução salina e não contém células vermelhas. A hemoglobina cruzada, com alguns tetrameros colocados juntos, funciona pela circulação no plasma suprindo o oxigênio dos tecidos. Introduzido a clinica veterinária e Hospitais em março de 1998 e distribuido nacionalmente em outubro de 1998, Oxyglobin foi usado inicialmente para transfusões de sangue e para o tratamento de anemia em cães. Atualmente, Oxyglobin pode ser usado em caninos e não em humanos. O suprimento atual de Oxyglobin é baixo, porque a companhia está gastando a maior parte de seus recursos no Hemopure, um substituto sanguíneo desenvolvido para uso humano.

Hemolink, da Hemosol, Inc. Status: testes da fase dois nos Estados Unidos.

PolyHeme, da Northfield Laboratories. Status: Aguardando resultados dos testes para seguir para a fase três nos EUA.

Polyheme é um transportador de oxigênio baseado em hemoglobina e é o unico substituto sanguíneo que completou os testes da fase três, representando a tecnologia líder neste campo. Desenvolvido e manufaturado pela empresa de Chicago Northfield Laboratories, Inc., Polyheme originalmente começou como um projeto militar seguido da guerra do Vietnã e desde então tem mostrado grande potecinal tanto para uso militar como para uso civíl. Polyheme utiliza hemoglobina humana como molécula de transporte do oxigênio na solução, e a extreção e filtração deste hemoglobina das células vermelhas é o primeiro passo da produção. Depois, usando um processo de várias etapas de polimerização, a hemoglobina purificada é associada em tetrameros e, como etapa final, é incorporada numa solução de eletrolitos. A polimerização da hemoglobina representa o passo crítico deste processo porque, como demonstrado por tentativas falhas de substitutos sanguíneos, quando a hemoglobina continua desassociada, ela tende a capturar oxido nítrico, causando constrições dos vasos. Também, a hemoglobina livre pode tomar o rim, causando disfunção e falha renal.

Recentemente, a Northfield Laboratories está em exames minuciosos para os testes da fase três que eles estão conduzindo em mais de 20 hospitais no país. A controvérsia chega no fato de que os participantes deste estudo são incapazes de dar seu consentimento devido a natureza de seus ferimentos. Apesar de esta prática ser sancionada pela FDA como pesquisa de emergência necessária, grupos de direitos dos pacientes começaram a protestar contra o estudo.

Hemospan, da Sangart, Status: testes da fase dois nos EUA Hemospan é produzido pela companhia Sangart, que foi fundada pelo Dr. Robert M. Winslow em 1998. Produzido em forma de pó, o pó pode ser misturado a forma líquida e imediatamente ser feita a transfusão, independente do tipo sanguíneo do paciente. Esta tecnologia se fia em misturar o polyethylene glycol (PEG) para eliminar as toxinas associadas com a hemoglobina livre. Sangart acredita que seu produto pode ser armazenado por anos e eles tem certos fatores involvendo o transporte de oxigênio do Hemospan, para que seu produto apresente a quantidade exata que as paredes de vasos sanguíneos necessitam. Nos últimos quatro anos, Hemospan mostrou a premissa de um produto comercial possível, mantendo bons resultados tanto na fase um quanto na fase dois da pesquisa e nos testes clinicos.

Dextran-Hemoglobin, da Dextro-Sang Corp. Criado pela Dexto-Sang Corporation, Dextran-Hemoglobin é um conjugado do polímero dextran com as moléculas de hemoglobina humana. A segurança do dextran já foi estabelecida, devido a seu largo uso como expansor de volume de plasma. a conjugação da hemoglobina com o dextran aumenta sua vida útil dentro do corpo, e previne o dano ao tecido que ocorre com a hemoglobina livre de processar nos rins e sair no expaço extracelular.

Dextran-Hemoglobin está atualmente sob testes em cães na tailânida, e a companhia espera que comecem os testes humanos até o fim do ano.

Novas Pesquisas

Células Tronco

Recentemente a comunidade científica começou a olhar a possibilidade de utilizar células-tronco como um meio de produzir uma fonte alternativa de sangue para transfusão. Um estudo realizado pela Giarratana et al descreve uma larga escala de produção de células sanguíneas maturas usando células-tronco hematopoiéticas, e podem representar os primeiros passos significantes nesta direção. Ainda assim, as células sanguíneas produzidas em cultura possuem o mesmo conteudo e morfologina da hemoglobina que as células vermelhas naturais. Os autores do estudo também concluiram que as células vermelhas que eles produziram tem uma vida útil quase natural, quando comparadas a células vermelhas nativas - uma importante caracteriscica que os substitutos atuais falham.

O maior obstáculo com este método de produção de células vermelhas é seu custo. Neste momento, o complexo método em três etapas de produção das células fazerem uma unidade destas células vermelhas é muito caro. Entretanto, o estudo é o primeiro deste tipo e mostra a possibilidade de produzir céluas vermelhas que quase parecem naturais em larga escala.

Dendrimeros Pesquisadores da Dendritech Corporation começaram a pesquisar, auxiliados por uma pensão de $750,000 em dois anos pago pelas forças armadas dos EUA, para o uso de dendrimeros como substitutos no transporte de oxigênio. A natureza exata desta pesquisa não pode ser conhecida, pois a aplicação de patente da companhia ainda não foi aprovada. Pesquisadores esperam que a tecnologia dos dendrimeros seja a primeira realmente eficiente e com custo baixo de sua espécie.

Micelles Biodegradáveis Em ordem de aprimorar o tempo de circulação, hemoglobina recombinante ou polimerizada pode ser encápsulada com copolímeros amphílicos micellares. Estes sistemas são tipicamente entre 30 e 100 nm em diâmetro. o centro hidrofóbico do polímero micelle é capaz de solubilizar a similaridade hidrofóbica da proteína da hemoglobina, enquanto a solução de água corona (que normalmente é poli (glicol-etileno)) provê uma barreira para absorção de protenia e prove proteção de limpeza do sistema reticuloendotelial (RES).

Terapias de Oxigênio Descartadas

Flourasol-DA, da Green Cross. Status: descartada em 1994 devido a complexidade do uso, benefício clinico limitado e complicações

HemAssist, da Baxter International. Status: descartada em 1998 devido a mortalidade altamente maior que a esperada.

Ver também

Ligações externas


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