Acidúria malônica e metilmalônica combinada

A acidúria combinada malônica e metilmalônica (CMAMMA), também chamada de acidemia malônica e metilmalônica combinada, é uma doença metabólica hereditária caracterizada por níveis elevados de ácido malônico e ácido metilmalônico. Alguns pesquisadores colocaram a hipótese de que o CMAMMA pode ser uma das formas mais comuns de acidemia metilmalônica e possivelmente um dos erros congénitos mais comuns do metabolismo. Devido ao facto de ser diagnosticado com pouca frequência, na maioria das vezes não é detectado.

Sintomas e sinais

Os fenótipos clínicos do CMAMMA são altamente heterogéneos e variam de sintomas assintomáticos, ligeiros a graves. A fisiopatologia subjacente ainda não foi compreendida. Os seguintes sintomas são relatados na literatura:

• acidose metabólica
• coma
• hipoglicemia
• convulsões
• doença gastrointestinal
• atraso no desenvolvimento
• atraso de fala
• incapacidade de prosperar
• doença psiquiátrica
• problemas de memória
• declínio cognitivo
• encefalopatia
• cardiomiopatia
• características dismórficas

Quando os primeiros sintomas aparecem na infância, são mais susceptíveis de serem perturbações metabólicas intermédias, enquanto que nos adultos são geralmente sintomas neurológicos.

Causas

A CMAMMA pode ser dividida por causa em duas distúrbios hereditários separados: um é uma deficiência da enzima mitocondrial acil-CoA sintetase membro da família 3, codificada pelo gene ACSF3 (OMIM#614265); o outro distúrbio é uma deficiência de malonil-CoA descarboxilase codificada pelo gene MLYCD (OMIM#248360).

Diagnóstico

Devido a uma vasta gama de sintomas clínicos e, em grande parte, ao deslizamento através de programas de rastreio de recém-nascidos, pensa-se que o CMAMMA é uma condição subreconhecida.

Programas de rastreio de recém-nascidos

Como o CMAMMA devido ao ACSF3 não resulta na acumulação de metilmalonil-CoA, malonil-CoA, ou propionil-CoA, nem são observadas anomalias no perfil de acilcarnitina, o CMAMMA não é detectado por programas de rastreio padrão de recém-nascidos baseados em sangue.

Um caso especial é a província do Québec, que, para além do exame de sangue, também filtra a urina no 21º dia após o nascimento com o Programa de Rastreio de Sangue e Urina Neonatal do Québec. Isto torna a província do Quebeque interessante para a investigação CMAMMA, uma vez que representa a única coorte de doentes no mundo sem preconceitos de selecção.

Relação entre o ácido malónico e o ácido metilmalónico

Calculando a relação ácido malónico/ácido metilmalónico no plasma, um CMAMMA pode ser claramente distinguido de uma acidemia metilmalónica clássica. Isto é verdade para ambos, respondedores de vitamina B₁₂ e não-respondedores na acidemia metilmalónica. O uso de valores de ácido malónico e valores de ácido metilmalónico da urina não é adequado para o cálculo desta razão.

No CMAMMA devido ao ACSF3, o nível de ácido metilamónico excede o do ácido malónico. Em contraste, o inverso é verdadeiro para o CMAMMA devido à deficiência de Malonil-CoA.

Testes genéticos

O CMAMMA pode ser diagnosticado pela análise dos genes ACSF3 e MLYCD. O rastreio alargado de portadores no decurso do tratamento de fertilidade também pode identificar portadores de mutações no gene ACSF3.

Ligações externas

• Acidemia combinada malônica e metilmalônica na Orphanet