| Pioglitazona Alerta sobre risco à saúde | |
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| Nome IUPAC | 5-[4-[2-[(5-etilpiridin-2-il)etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona |
| Propriedades | |
| Fórmula química | C19H20N2O3S |
| Massa molar | 356.42 g mol-1 |
| Página de dados suplementares | |
| Estrutura e propriedades | n, εr, etc. |
| Dados termodinâmicos | Phase behaviour Solid, liquid, gas |
| Dados espectrais | UV, IV, RMN, EM |
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Exceto onde denotado, os dados referem-se a materiais sob condições normais de temperatura e pressão Referências e avisos gerais sobre esta caixa. Alerta sobre risco à saúde. | |
Pioglitazona (nome comercial Actos ou Glustin) é um medicamento hipoglicemiante (antidiabético) do grupo das tiazolidinedionas, usadas para tratar a diabetes tipo II. Como a pioglitazona diminui os níveis de açúcar no sangue, foram realizados estudos sobre seus efeitos no sistema circulatório, mas não foram encontrados resultados significativos estatisticamente.
Seu uso é recomendado juntamente com exercícios físicos e dieta. Foi patenteada em 1985 pela Takeda Pharmaceutical Company Limited e seu uso clínico se iniciou em 1999. Em 2012, o FDA autorizou a criação da primeira versão genérica do Cloridrato de Pioglitazona. Praticamente insolúvel em água (0.00442 mg/mL). Seu ponto de fusão é 193-194ºC e seu valor de pKa é 5,19.
É considerada mais segura, no que se refere ao sistema cardiovascular, em comparação com a rosiglitazona, que foi retirada do mercado em diversos países por não reduzir o risco de ataques cardíacos.
A administração prolongada dessa droga causou alguns casos de hepatite colestática, reversível após a suspensão da droga.
Usos Médicos
A pioglitazona é usado para reduzir os níveis de glicose no sangue no tratamento da diabetes mellitus tipo 2 em combinação com uma sulfonilureia, metformina ou com insulina.
O principal estudo que examinou a medicação, revelou prevenir o risco de infarto do miocárdio e acidente vascular cerebral secundários ao diabetes tipo 2.
Pioglitazona também tem sido utilizada para tratar a não-esteato-hepatite alcoólica (fígado gordo), mas este uso é atualmente considerado experimental.
Contra Indicações
A pioglitazona não pode ser usado em pacientes com conhecida hipersensibilidade à pioglitazona, outros tiazolidinedionas ou a qualquer dos componentes de sua análogos formas. É ineficaz e possivelmente prejudicial em um diabetes mellitus tipo 1 e durante uma cetoacidose diabética. A sua segurança na gravidez, na amamentação e em menores de 18 anos não foi estabelecida.
Dadas experiências anteriores com a troglitazona, insuficiência do fígado aguda é considerada como uma contra-indicação para a pioglitazona.
A pioglitazona e de todas as outras drogas de sua classe (tiazolidinediona) são absolutamente contra-indicados em pacientes com insuficiência cardíaca.
Efeitos Colaterais
O risco de hipoglicemia é baixo, na ausência de outras drogas que diminuem a glicose no sangue.
A pioglitazona pode causar retenção de líquidos e edema periférico. Como resultado pode piorar uma insuficiência cardíaca congestiva (pela sobrecarga de fluidos). Também pode causar anemia. Um pequeno ganho de peso é comum, devido ao aumento subcutâneo de tecido adiposo. Nos estudos, os pacientes usando pioglitazona tinham uma maior proporção de infecção do trato respiratório superior, sinusite, dor de cabeça, mialgia e problemas nos dentes.
A administração prolongada dessa droga causou alguns casos de hepatite colestática, reversível após a suspensão da droga.
Câncer de Bexiga
Em junho de 2011, o FDA dos EUA anunciou que a pioglitazona utilizada por mais de um ano, pode ser associado com um risco aumentado de câncer de bexiga, e dois meses depois, a bula foi atualizada com um aviso sobre este risco.
Porém, uma meta-análise (financiada pelo um dos fabricantes de Pioglitazona) em 2017 não encontrou nenhuma diferença nas taxas de câncer de bexiga em usuários da pioglitazona.
Interações Medicamentosas
Combinação com sulfoniluréias ou insulina aumenta o risco de hipoglicemia. A terapia com pioglitazona aumentar a chance de gravidez em indivíduos a tomar a contracepção oral.
Mecanismo de Ação
A pioglitazona seletivamente estimula a nuclear do receptor o receptor activado receptor gama (PPAR-γ) e, em menor medida PPAR-α. Ele modula a transcrição de genes envolvidos no controle da glicose e do metabolismo lipídico no músculo, tecido adiposoe o fígado. Como resultado, a pioglitazona reduz a resistência à insulina no fígado e tecidos periféricos, diminui a gliconeogênese no fígado e reduz a quantidade de glicose e glycated hemoglobin na corrente sanguínea.
Mais recentemente, a pioglitazona e outros ativos TZDs têm sido mostrados para ligar para o exterior da membrana mitocondrial proteína mitoNEET com afinidade comparável ao de pioglitazona para PPARy.
Síntese do Fármaco
Na sua estrutura química, há a presença de um anel diona que confere ao seu efeito anti-hiperglicêmico. A sua metabolização é resultante da hidroxilação e oxidação.
É possível sintetizar a Pioglitazona através das seguintes reações:
Na primeira reação 1: 2-(5-etilpiridina-2-il) etanol I 1 mmol temos a reação entre trietilamina a 1,25 mmol em tolueno a 1,8 mL à temperatura ambiente. Após isso, ocorre a adição de cloreto de metanosulfonil a 1,12 mmol, resultando na fase orgânica que contém o intermediário II.
Na segunda reação, temos a adição phidroxibenzaldeído a 1,06 mmol e carbonato de potássio 1,74 mmol, em 2 ml de tolueno ao 1 mmol do intermediário II. Resultando na fase orgânica contendo o intermediário III.
Na terceira reação, temos a adição de tiazolidina-2,4-diona 1,50 mmol a mistura do intermediário III em tolueno. E após isso foi adicionado pirrolidina 0,83 mmol que será a base promotora da reação. Após isso temos o produto bruto IV.
Estrutura Química e Propriedades Físico-Químicas
| Propriedade | Valor | Recurso |
|---|---|---|
| melting point | 193-194C | Al-Majed, A. et. al. |
| water solubility | Practically insoluble | FDA Label |
| pKa | 5.19 | Al-Majed, A. et. al. |
| Water Solubility | 0.00442 mg/mL | ALOGPS |
| logP | 3.17 | ALOGPS |
| logP | 3.33 | ChemAxon |
| logS | -4.9 | ALOGPS |
| pKa (Strongest Acidic) | 6.66 | ChemAxon |
| pKa (Strongest Basic) | 5.6 | ChemAxon |
| Physiological Charge | -1 | ChemAxon |
| Hydrogen Acceptor Count | 4 | ChemAxon |
| Hydrogen Donor Count | 1 | ChemAxon |
| Polar Surface Area | 68.29 Å2 | ChemAxon |
| Rotatable Bond Count | 7 | ChemAxon |
| Refractivity | 97.39 m3·mol-1 | ChemAxon |
| Polarizability | 37.91 Å3 | ChemAxon |
| Number of Rings | 3 | ChemAxon |
| Bioavailability | 1 | ChemAxon |
| Rule of Five | Yes | ChemAxon |
| Ghose Filter | Yes | ChemAxon |
| Veber's Rule | No | ChemAxon |
| MDDR-like Rule | Yes | ChemAxon |
Pesquisas Promissoras
Há uma pesquisa que sugere que a pioglitazona pode ser útil para tratar a depressão maior.
Porque ela reduz a atividade das células gliais, também foi estudada em uma pequena clínica de tratamento em crianças com autismo, sob a hipótese auto-imune/inflamatória como causa do autismo.