Paroxetina

Paroxetina Aviso médico
Nome IUPAC (sistemática)
(3S,4R)-3-[(2H-1,3-benzodioxol-5-yloxy)methyl]-4-(4-fluorophenyl)piperidine
Identificadores
CAS	?
ATC	?
PubChem	43815
Informação química
Fórmula molecular	?
Massa molar	329.371 g·mol−1
Farmacocinética
Biodisponibilidade	?
Metabolismo	Extensivo, hepático (principalmente mediado por CYP2D6)
Meia-vida	21 horas
Excreção	Renal (64%; 2% inalterado e 62% como metabólitos), Fecal (36%; <1% inalterado)
Considerações terapêuticas
Administração	Oral
DL50	?

A paroxetina, vendida sob as marcas Paxil, Pondera, Roxetin, entre outros, é um antidepressivo da classe dos inibidores seletivos da recaptação da serotonina (ISRS). É usado no tratamento do transtorno depressivo maior, transtorno obsessivo-compulsivo, transtorno do pânico, transtorno de ansiedade social, transtorno de estresse pós-traumático, transtorno de ansiedade generalizada e transtorno disfórico pré-menstrual. Também tem sido usado no tratamento da ejaculação precoce e ondas de calor devido à menopausa. É tomado por via oral.

Os efeitos colaterais comuns incluem sonolência, boca seca, perda de apetite, sudorese, dificuldade para dormir e disfunção sexual. Os efeitos colaterais graves podem incluir pensamentos suicidas em menores de 25 anos, síndrome da serotonina e mania. Embora a taxa de efeitos colaterais pareçam semelhantes em comparação com outros ISRSs e ISRSNs, as síndromes de descontinuação de antidepressivos podem ocorrer com mais frequência com a paroxetina. O uso durante a gravidez não é recomendado, embora o uso durante a amamentação seja relativamente seguro. Acredita-se que ele atue bloqueando a recaptação da serotonina química pelos neurônios no cérebro.

Em 2012, o Departamento de Justiça dos Estados Unidos multou a GlaxoSmithKline em US$ 3 bilhões para reter dados, promover ilegalmente o uso em menores de 18 anos e preparar um artigo que relatou erroneamente os efeitos da paroxetina em adolescentes com depressão após seu estudo clínico 329.

Usos médicos

A paroxetina é usada principalmente para tratar o transtorno depressivo maior, transtorno obsessivo-compulsivo, transtorno de estresse pós-traumático, transtorno de ansiedade social e transtorno do pânico. Também é usado ocasionalmente para agorafobia, transtorno de ansiedade generalizada, transtorno disfórico pré-menstrual e ondas de calor da menopausa.

Depressão

Uma variedade de metanálises foi conduzida para avaliar a eficácia da paroxetina na depressão. Eles concluíram de várias maneiras que a paroxetina é superior ou equivalente ao placebo e que é equivalente ou inferior a outros antidepressivos. Apesar disso, não houve evidência clara de que a paroxetina era melhor ou pior em comparação com outros antidepressivos no aumento da resposta ao tratamento em qualquer momento.

Transtornos de ansiedade

A paroxetina foi o primeiro antidepressivo aprovado nos Estados Unidos para o tratamento do transtorno do pânico.  Vários estudos concluíram que a paroxetina é superior ao placebo no tratamento do transtorno do pânico.

A paroxetina demonstrou eficácia no tratamento do transtorno de ansiedade social em adultos e crianças. Também é benéfico para pessoas com transtorno de ansiedade social e transtorno do uso de álcool concomitantes. Parece ser semelhante a vários outros ISRSs.

A paroxetina é usada no tratamento do transtorno obsessivo-compulsivo. A eficácia comparativa da paroxetina é equivalente à da clomipramina e da venlafaxina. A paroxetina também é eficaz em crianças com transtorno obsessivo-compulsivo.

A paroxetina é aprovada para o tratamento de transtorno de estresse pós-traumático nos Estados Unidos, Japão, Brasil e Europa. Nos Estados Unidos, é aprovado apenas para uso de curto prazo.

A paroxetina também é aprovada pelo FDA dos Estados Unidos e ANVISA para o transtorno de ansiedade generalizada.

Ondas de calor da menopausa

Em 2013, a paroxetina em baixa dosagem foi aprovada nos Estados Unidos para o tratamento de sintomas vasomotores moderados a graves, como ondas de calor e suores noturnos associados à menopausa. Na dose baixa usada para ondas de calor da menopausa, os efeitos colaterais são semelhantes aos do placebo e a redução da dose não é necessária para a descontinuação.

Outrora, no Brasil, a paroxetina não é aprovada para uso de curto-prazo em ondas de calor da menopausa, enquanto outros medicamentos da mesma classe o são.

Fibromialgia

Estudos também demonstraram que a paroxetina "parece ser bem tolerada e melhora a sintomatologia geral em pacientes com fibromialgia", mas é menos robusta em ajudar com a dor envolvida.

Efeitos adversos

Os efeitos colaterais comuns incluem sonolência, boca seca, perda de apetite, sudorese, dificuldade para dormir e disfunção sexual. Os efeitos colaterais graves podem incluir suicídio em menores de 25 anos, síndrome da serotonina e mania. Embora a taxa de efeitos colaterais pareça semelhante em comparação com outros ISRSs e ISRSNs, as síndromes de descontinuação de antidepressivos podem ocorrer com mais frequência. O uso durante a gravidez não é recomendado, embora o uso durante a amamentação seja relativamente seguro.

A paroxetina partilha de efeitos colaterais comuns entre os ISRSs. As pessoas que foram tratadas com placebo tem os percentuais dos efeitos colaterais em parênteses:

• náusea 26% (9%)
• diarreia 12% (8%)
• prisão de ventre 14% (9%)
• boca seca 18% (12%)
• sonolência 23% (9%)
• insônia 13% (6%)
• dor de cabeça 18% (17%)
• hipomania 1% (0,3%)
• visão turva 4% (1%)
• perda de apetite 6% (2%)
• nervosismo 5% (3%)
• parestesia 4% (2%)
• tontura 13% (6%)
• astenia (fraqueza; 15% (6%))
• tremor 8% (2%)
• suando 11% (2%)
• disfunção sexual (incidência ≥10%).

A maioria desses efeitos adversos são transitórios e desaparecem com a continuação do tratamento. Acredita-se que a estimulação do receptor 5-HT ₃ possa resultar nos efeitos gastrointestinais observados com o tratamento com ISRS. Em comparação com outros ISRSs, tem menor incidência de diarreia, mas maior incidência de efeitos anticolinérgicos (por exemplo, boca seca, constipação, visão turva, etc.), sedação/sonolência /tontura, efeitos colaterais sexuais e ganho de peso.

Devido a notificações de reações adversas de abstinência após a interrupção do tratamento, o Comité dos Medicamentos para Uso Humano (CHMP) da Agência Europeia de Medicamentos recomenda a redução gradual ao longo de várias semanas ou meses, se for tomada a decisão de interromper. Veja também síndrome de descontinuação (abstinência) .

Mania ou hipomania podem ocorrer em 1% dos pacientes com depressão e em até 12% dos pacientes com transtorno bipolar . Este efeito colateral pode ocorrer em indivíduos sem história de mania, mas pode ser mais provável de ocorrer em pessoas com bipolaridade ou com história familiar de mania.

Suicídio

Como outros antidepressivos, a paroxetina pode aumentar o risco de pensamento e comportamento suicida em pessoas com menos de 25 anos. O FDA norte-americano conduziu uma análise estatística de ensaios clínicos com paroxetina em crianças e adolescentes em 2004 e encontrou um aumento na tendência suicida e ideação em comparação com o placebo, o que foi observado em ensaios para transtornos de depressão e ansiedade. Em 2015, um artigo publicado no The BMJ que reanalisou as notas do caso original argumentou que no Estudo 329, avaliou a paroxetina e a imipramina contra placebo em adolescentes com depressão, a incidência de comportamento suicida foi subnotificada e a eficácia exagerada para a paroxetina.

Disfunção sexual

A disfunção sexual, incluindo perda de libido, anorgasmia, falta de lubrificação vaginal e disfunção erétil, é um dos efeitos adversos mais comumente encontrados no tratamento com paroxetina e outros ISRSs. Enquanto os primeiros ensaios clínicos sugeriram uma taxa relativamente baixa de disfunção sexual, estudos mais recentes nos quais o investigador ativamente indaga sobre problemas sexuais sugerem que a incidência é superior a 70%. Foi relatado que os sintomas de disfunção sexual persistem após a interrupção dos ISRSs, embora isso seja considerado ocasional.

Gravidez

A exposição a antidepressivos (incluindo paroxetina) está associada a uma duração mais curta da gravidez (por três dias), aumento do risco de parto prematuro (por 55%), menor peso ao nascer (por 75 gramas (2,6 oz) ), e menores escores de Apgar (em <0,4 pontos). O Colégio Americano de Obstetras e Ginecologistas recomenda que, para gestantes e mulheres que planejam engravidar, a paroxetina "seja evitada, se possível", pois pode estar associada a maior risco de defeitos congênitos.

Bebês nascidos de mulheres que usaram paroxetina durante o primeiro trimestre têm um risco aumentado de malformações cardiovasculares, principalmente defeitos do septo ventricular e atrial (VSDs e ASDs). A menos que os benefícios da paroxetina justifiquem a continuação do tratamento, deve-se considerar interromper ou trocar para outro antidepressivo. O uso de paroxetina durante a gravidez está associado a um aumento de cerca de 1,5-1,7 vezes nos defeitos congênitos de nascença, em particular, defeitos cardíacos, lábio leporino e fenda palatina, pés tortos ou quaisquer defeitos congênitos.

Síndrome de descontinuação

Muitos medicamentos psicoativos podem causar sintomas de abstinência após a interrupção da administração. As evidências mostram que a paroxetina tem uma das maiores taxas de incidência e gravidade da síndrome de abstinência de qualquer medicamento de sua classe. Os sintomas comuns de abstinência da paroxetina incluem náuseas, tonturas, vertigens e vertigens; insônia, pesadelos e sonhos vívidos; sensações de eletricidade no corpo, bem como depressão e ansiedade de rebote. A formulação líquida de paroxetina está disponível e permite uma diminuição muito gradual da dose, o que pode prevenir a síndrome de descontinuação. Outra recomendação é mudar temporariamente para fluoxetina, que tem meia-vida mais longa e, portanto, diminui a gravidade da síndrome de descontinuação.

Em 2002, o FDA dos EUA publicou um alerta sobre os sintomas de descontinuação "graves" entre aqueles que encerraram o tratamento com paroxetina, incluindo parestesia, pesadelos e tonturas. A agência também alertou sobre relatos de casos descrevendo agitação, suor e náusea. Em conexão com a declaração de um porta-voz da GSK de que as reações de abstinência ocorrem apenas em 0,2% dos pacientes e são "leves e de curta duração", a Federação Internacional de Associações de Fabricantes Farmacêuticos disse que a GSK violou dois dos códigos de prática da Federação.

A GlaxoSmithKline atualizou informações relacionadas à ocorrência de uma síndrome de descontinuação, incluindo sintomas graves de descontinuação.

Overdose

A superdosagem aguda geralmente se manifesta por vômitos, letargia, ataxia, taquicardia e convulsões . As concentrações plasmáticas, séricas ou sanguíneas de paroxetina podem ser medidas para monitorar a administração terapêutica, confirmar o diagnóstico de intoxicação em pacientes hospitalizados ou para auxiliar na investigação médico-legal de fatalidades. As concentrações plasmáticas de paroxetina estão geralmente na faixa de 40–400 μg/L em pessoas que recebem doses terapêuticas diárias e 200–2.000 μg/L em pacientes em sobredosagem. Os níveis sanguíneos pós-morte variaram de 1-4 mg/L em situações de sobredosagem letal aguda. Juntamente com os outros ISRSs, a sertralina e a fluoxetina, a paroxetina é considerada uma droga de baixo risco em casos de sobredosagem.

Interações

As interações com outros medicamentos que atuam no sistema da serotoninérgico ou prejudicam o metabolismo da serotonina podem aumentar o risco de síndrome da serotonina ou reação semelhante à síndrome neuroléptica maligna (SNM). Tais reações foram observadas apenas com ISRSNs e ISRSs, mas de forma mais grave com o uso concomitante de triptanos, inibidores da MAO, antipsicóticos ou outros antagonistas da dopamina.

As informações de prescrição afirmam que a paroxetina "não deve ser usada em combinação com um IMAO (incluindo linezolida, um antibiótico que é um IMAO não seletivo reversível) ou dentro de 14 dias após a descontinuação do tratamento com um IMAO" e não deve ser usada em combinação com pimozida, tioridazina, triptofano ou varfarina.

A paroxetina interage com as seguintes enzimas do citocromo P450:

• CYP2D6 para o qual é um substrato e um potente inibidor.
• Inibidor CYP2B6 (forte).
• Inibidor CYP3A4 (fraco).
• Inibidor CYP1A2 (fraco).
• Inibidor CYP2C9 (fraco).
• Inibidor CYP2C19 (fraco).

A paroxetina demonstrou ser um inibidor do receptor GRK2.

Farmacologia

Mecanismo de inibição da paroxetina do CYP2D6.

Farmacodinâmica

A paroxetina é o mais potente e um dos mais específicos inibidores seletivos da recaptação da serotonina (5-hidroxitriptamina, 5-HT) (ISRSs). Ele também se liga ao sítio alostérico do transportador de serotonina, de forma semelhante, mas menos potente, do que o ISRS escitalopram. A paroxetina também inibe a recaptação de norepinefrina em menor extensão (<50 nmol/L), o que fez com que ela ficasse reconhecida no meio clínico como um preambulo dos ISRSNs. Com base em estudos realizados com ratos, o equivalente a 20 mg de paroxetina tomada uma vez ao dia ocupa aproximadamente 88% dos transportadores de serotonina no córtex pré-frontal.

Farmacocinética

A paroxetina é bem absorvida após administração oral. Tem uma biodisponibilidade absoluta de cerca de 50%, com evidência de um efeito de primeira passagem saturável. Quando tomado por via oral, atinge a concentração máxima em cerca de 6 a 10 horas e atinge o estado estacionário em 7 a 14 dias, o que faz com que seus efeitos só sejam percebidos duas ou três semanas após o início da administração. A paroxetina exibe variações interindividuais significativas no volume de distribuição e depuração. Menos de 2% de uma dose oral é excretada inalterada na urina.

A paroxetina é um inibidor da enzima CYP2D6.

Metabolismo da paroxetina em humanos.

Sociedade e cultura

A GlaxoSmithKline pagou multas consideráveis, pagou acordos em ações judiciais coletivas e tornou-se objeto de vários livros altamente críticos sobre o marketing de paroxetina, em particular o marketing off-label de paroxetina para crianças, a supressão de resultados de pesquisa negativos relacionados à seu uso em crianças e alegações de que não alertou os consumidores sobre efeitos substanciais de abstinência associados ao uso da droga. A paroxetina foi aprovada para uso médico nos Estados Unidos em 1992 e inicialmente vendida pela GlaxoSmithKline. Atualmente está disponível como medicamento genérico. Em 2017, foi o 68º medicamento mais prescrito nos Estados Unidos, com mais de onze milhões de prescrições. O Departamento de Justiça dos Estados Unidos multou a GlaxoSmithKline em US$ 3 bilhões em 2012, por reter dados, promover ilegalmente o uso em menores de 18 anos e preparar um artigo que relatou erroneamente os efeitos da paroxetina em adolescentes com depressão após seu estudo clínico 329.

No Brasil, a paroxetina já estava dentro dos conformes legais da ANVISA em maio de 2012, como expõe o documento oficial no site da instituição. Não houve escândalos relativos com a comercialização, dado o fato de que no Brasil não é rotineiro comerciais públicos da venda da droga.

Marketing

No início de 2004, a GSK concordou em liquidar as acusações de fraude contra o consumidor por US$ 2,5 milhões. O processo de descoberta legal também descobriu evidências de supressão/omissão intencional e sistemática de resultados negativos da pesquisa Paxil. Um dos documentos internos da GSK dizia: "Seria comercialmente inaceitável incluir uma declaração de que a eficácia [em crianças] não foi demonstrada, pois isso prejudicaria o perfil comercial da paroxetina".

Em 2012, o Departamento de Justiça dos EUA anunciou que a GSK concordou em se declarar culpada e pagar uma multa de US$ 3 bilhões, em parte por promover o uso de Paxil para crianças.

Em 12 de fevereiro de 2016, a Autoridade de Concorrência e Mercados do Reino Unido impôs multas recordes de £45 milhões a empresas que violaram as leis de concorrência da União Europeia e do Reino Unido ao entrar em acordos para atrasar a entrada no mercado de versões genéricas do medicamento no Reino Unido. A GlaxoSmithKline recebeu a maior parte das multas, sendo multada em £37.600.757. Outras empresas, que produzem genéricos, receberam multas que totalizam coletivamente £7.384.146. Os serviços de saúde pública do Reino Unido provavelmente reclamarão danos por terem sido cobrados a mais no período em que as versões genéricas do medicamento foram ilegalmente bloqueadas no mercado, já que os genéricos são 70% mais baratos. A GlaxoSmithKline também pode enfrentar ações de outros fabricantes de genéricos que sofreram perdas como resultado da conduta anticompetitiva. Em 18 de abril de 2016, foram interpostos recursos para o Tribunal da Concorrência pelas empresas autuadas. Os genéricos da paroxetina já estão presentes no Brasil desde que a lei da patente caiu, e formulações de diversos laboratórios médicos estão presentes e acessíveis para a população. Laboratórios que mantém a paroxetina em marcas privadas, como é o caso da Eurofarma com o Pondera (Pondera e Pondera XR) também disponibilizam a medicação em forma genérica.

A GSK comercializou a paroxetina por meio de anúncios de televisão no final dos anos 1990 e início dos anos 2000. Os comerciais também foram ao ar para a versão CR (a versão de liberação controlada) da droga a partir de 2003.

No Brasil, por sua vez, a divulgação da paroxetina se dá por vias midiáticas e não por comerciais televisivos, como o é nos EUA.

Vendas

Em 2007, a paroxetina ficou em 94º lugar na lista dos medicamentos mais vendidos, com mais de US$ 1 bilhão em vendas. Em 2006, a paroxetina foi o quinto antidepressivo mais prescrito no mercado varejista dos Estados Unidos, com mais de 19,7 milhões de prescrições. Em 2007, as vendas caíram ligeiramente para 18,1 milhões, mas a paroxetina permaneceu como o quinto antidepressivo mais prescrito nos EUA.

No Brasil, por outro lado, não figura sequer no top 100 de medicamentos mais vendidos. Paradoxalmente, o setor de antidepressivos é o maior em vendas num âmbito geral, e a paroxetina é o terceiro antidepressivo mais vendido, atrás da vortioxetina e da duloxetina.

Nomes comerciais

Os nomes comerciais incluem Aropax, Brisdelle, Deroxat, Paxil, Pexeva, Paxtine, Paxetin, Paroxat, Paraxyl, Serupin, Daparox, Pondera, Roxetin, Sincro, Paxtrat, Moratus, Cebrilin, Depaxan, Seroxat e outros.

Pesquisas Clínicas

Regio-Paroxetina (Parexil) (10i)

Vários estudos sugeriram que a paroxetina pode ser usada no tratamento da ejaculação precoce. Em particular, o tempo de latência da ejaculação intravaginal (IELT) aumentou de 6 a 13 vezes, o que foi um pouco mais longo do que o atraso alcançado pelo tratamento com outros ISRSs (fluvoxamina, fluoxetina, sertralina e citalopram). No entanto, a paroxetina tomada de forma aguda (ou "sob demanda") 3 a 10 horas antes da relação sexual resultou apenas em um atraso de ejaculação "clinicamente irrelevante e sexualmente insatisfatório" de 1,5 vezes, e foi inferior à clomipramina, que induziu um atraso quatro vezes maior.

Também há evidências de que a paroxetina pode ser eficaz no tratamento do jogo compulsivo e das ondas de calor.

Os benefícios da prescrição de paroxetina para neuropatia diabética ou cefaléia tensional crônica são incertos.

Embora as evidências sejam conflitantes, a paroxetina pode ser eficaz no tratamento da distimia, um distúrbio crônico que envolve sintomas depressivos na maioria dos dias do ano.

Há evidências que suportam que a paroxetina se liga seletivamente e inibe o receptor quinase 2 acoplado à proteína G (GRK2). Como o GRK2 regula a atividade do receptor beta-adrenérgico, que se torna insensível em casos de insuficiência cardíaca, a paroxetina (ou um derivado da paroxetina) pode ser usado como tratamento para insuficiência cardíaca no futuro.

Paroxetina foi considerada como tendo atividade dmoad.

• «Paroxetine». Drug Information Portal. U.S. National Library of Medicine 
• Detailed Paroxetine Consumer Information: Uses, Precautions, Side Effects from medlibrary.org

Predefinição:Monoamine reuptake inhibitors