Genisteína

Estrutura da genisteína.

A genisteína é um fitoestrogênio, de formula C₁₅H₁₀O₅, que pertence à categoria das isoflavonas. A genisteína foi isolada pela primeira vez em 1899, a partir da vassoura-de-tintureiro, Genista tinctoria; daí, o nome químico, derivado do genérico. O composto do núcleo foi estabelecido em 1926, quando se verificou ser idêntico ao prunetol. Foi sintetizado quimicamente em 1928.

Ocorrências naturais

Isoflavonas, como a genisteína e a daidzeína, são encontradas em uma série de plantas, incluindo tremoço, fava, soja, kudzu e Psoralea, atuando como a principal fonte energética. São encontradas também em plantas fitoterápicas, em Flemingia vestita , F. Macrophylla e no café. Também podem ser encontradas na Maackia amurensis e em outras culturas celulares.

Extração e purificação

A maioria das isoflavonas nas plantas estão presentes numa forma glicosilada. As formas não glicosiladas, agliconas, podem ser obtidas através de diversos meios, tais como: o tratamento com o enzima β-glicosidase; o tratamento de grãos de soja, seguido por extração com solvente ácido; ou por meios químicos, como a sintese. O tratamento com ácido é um método rigoroso, que envolve a utilização de compostos perigosos, como ácidos inorgânicos concentrados. Tanto o tratamento enzimático, quanto a síntese química, são dispendiosos.

Efeitos biológicos

Além de atuar como antioxidantes e anti-helmínticos, foi-se demonstrado que muitas isoflavonas são capazes de interagir com receptores de estrogênio de animais e humanos, causando efeitos similares aos do hormônio estrogênio natural. As isoflavonas também produzem efeitos não-hormonais.

Funções biomoleculares

A genisteína influencia várias funções bioquímicas em células vivas:

• agonista total de ERβ (EC₅₀ = 7,62 nM) e, em muito menor extensão (aproximadamente 20 vezes menos), agonista total ou agonista parcial de ERα ;
• agonista do receptor de estrogênio acoplado à proteína G (afinidade de 133 nM) ;
• ativação de receptores ativados por proliferadores de peroxissoma (PPARs);
• inibição de várias tirosina quinases;
• inibição da topoisomerase;
• inibição de AADC;
• antioxidação direta com alguns recursos proxidativos;
• ativação da resposta antioxidante Nrf2;
• estimulação da autofagia ;
• inibição do transportador de hexose de mamíferos, a GLUT1;
• contração de vários tipos de músculos lisos;
• modulação do canal CFTR, potencializando sua abertura em baixas concentrações e inibindo-o em doses maiores;
• inibição da metilação da citosina;
• inibição da DNA metiltransferase ;
• inibição do receptor de glicina;
• inibição do receptor nicotínico de acetilcolina .

Ativação de PPARs

As isoflavonas genisteína e daidzeína ligam-se e transativam todas as três isoformas PPAR: α, δ e γ. Por exemplo, o ensaio de ligação do PPARγ ligado à membrana mostrou que a genisteína pode interagir diretamente com o domínio de ligação do ligante PPARγ, e tem um Ki mensurável de 5,7 mM. Ensaios de repórter do gene mostraram que a genisteína em concentrações entre 1 e 100 uM ativou PPARs de uma forma dependente da dose em células progenitoras mesenquimais KS483, células MCF-7 de câncer de mama, células T47D e células MDA-MD-231, células RAW 264.7 semelhantes a macrófagos murinos , células endoteliais e em células Hela. Vários estudos mostraram que ambos os ERs e PPARs influenciam um ao outro e, portanto, induzem efeitos diferenciais de uma forma dependente da dose. Os efeitos biológicos finais da genisteína são determinados pelo equilíbrio entre essas ações pleiotróficas.

Inibidor da tirosina quinase

A principal atividade conhecida de genisteína é inibidor da tirosina quinase , a maioria de receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR). Tirosina quinases são menos difundido do que o seu ser / thr homólogos, mas implicado em quase todo o crescimento celular e cascatas de sinais de proliferação.

Redox-ativo — Não apenas antioxidante

A genisteína pode atuar como antioxidante direto, semelhante a muitas outras isoflavonas e, portanto, pode aliviar os efeitos danosos dos radicais livres nos tecidos.

A mesma molécula de genisteína, semelhante a muitas outras isoflavonas, por geração de radicais livres envenena a topoisomerase II, uma enzima importante para manter a estabilidade do DNA.

As células humanas ativam o fator Nrf2 de desintoxicação benéfico em resposta ao insulto da genisteína. Esta via pode ser responsável pelas propriedades de manutenção da saúde observadas de pequenas doses de genisteína.

Anti-helmíntico

O extrato de casca de tubérculo de raiz da planta leguminosa Felmingia vestita é o anti-helmíntico tradicional das tribos Khasi da Índia. Durante a investigação de sua atividade anti-helmíntica, descobriu-se que a genisteína é a principal isoflavona responsável pela propriedade de desparasitação. A genisteína foi subsequentemente demonstrada ser altamente eficaz contra parasitas intestinais, como o cestódeo de aves Raillietina echinobothrida, o trematódeo de porco Fasciolopsis buski, e o verme de fígado de ovelha Fasciola hepatica.

Ele exerce sua atividade anti-helmíntica inibindo as enzimas da glicólise e glicogenólise, e perturbando a homeostase do Ca2+ e a atividade do NO nos parasitas. Também foi investigado em tênias humanas, como Echinococcus multilocularis e E. granulosus metacestodes, que a genisteína e seus derivados, Rm6423 e Rm6426, são cestocidas potentes.

Receptor de estrógeno

Devido à sua estrutura similar a 17-β-estradiol (estrogênio), a genisteína pode competir com ela e se ligar aos receptores de estrogênio. No entanto, a genisteína demonstra maior afinidade ao receptor de estrogênio β do que ao receptor de estrogénio α.

Dados de pesquisas in vitro e in vivo confirmam que a genisteína pode aumentar a taxa de crescimento de alguns cânceres de mama que expressam RE. Foi descoberto que a genisteína aumenta a taxa de proliferação de câncer de mama dependente de estrogênio quando não co-tratada com um antagonista de estrogênio. Ela também diminuiu a eficiência do tamoxifeno e do letrozol - medicamentos comumente usados ​​na terapia do câncer de mama. Descobriu-se que a genisteína inibe a resposta imunológica às células cancerosas, permitindo sua sobrevivência.

Efeitos no sexo masculino

As isoflavonas podem atuar como fitoestrógeno em mamíferos, podendo causar efeitos estrogênicos e/ou antiestrogênicos. Estudos in vitro têm demonstrado que a genisteína induzir apoptose das células testiculares em certos níveis, elevando preocupações sobre os efeitos que poderia ter sobre a fertilidade masculina; entretanto, um estudo descobriu que as isoflavonas não tiveram "nenhum efeito observável nas medições endócrinas, volume testicular ou parâmetros de sêmen durante o período de estudo" em homens saudáveis ​​que receberam suplementos de isoflavona diariamente durante um período de 2 meses.

Potencial cancerígeno e tóxico

A genisteína foi, entre outros flavonóides, considerada um forte inibidor da topoisomerase, de forma semelhante a algumas drogas quimioterápicas anticâncer. etoposídeo e doxorrubicina. Em altas doses, ele foi fortemente tóxico para células normais. Esse efeito pode ser responsável pelo potencial anticarcinogênico e carcinogênico da substância. Descobriu-se que ele deteriora o DNA de células-tronco do sangue em cultura, o que pode causar leucemia. Suspeita-se que a genisteína entre outros flavonóides aumenta o risco de leucemia infantil quando consumida durante a gravidez.

Tratamento da Síndrome de Sanfilippo

A genisteína diminui a acumulação patológica de glicosaminoglicanos na síndrome de Sanfilippo. in vitro os estudos clínicos e experiências com animais sugerem que os sintomas da doença podem ser atenuadas por dose adequada de genisteína. A genisteína foi encontrada também possuem propriedades tóxicas em relação a células do cérebro. Entre muitas vias estimuladas por genisteína, autofagia pode explicar a eficácia observada da substância como autofagia é significativamente prejudicada na doença.